Test af ovariereserve og diagnosticering af nedsat ovariereserve

Vigtig baggrund

En kvindes ovariereserve refererer til både mængden og kvaliteten af hendes æg, og nedsat ovariereserve betyder, at en af disse faktorer eller begge faktorer er faldende.

Overraskende nok har kvinder de fleste æg (oocytter), når de mindst kan bruge dem, nemlig før fødslen som et 20 ugers foster. Efter fødslen svinder denne oocytpulje ind, indtil der kun er meget få tilbage ved overgangsalderen. Testning af ovariereserven, der er specifik for mængden af tilgængelige ægceller, består af biokemiske og ultralydsundersøgelser, der giver et øjebliksbillede af, hvor en kvinde befinder sig på dette kontinuum. Det er afgørende at have en nøjagtig vurdering af reproduktionspotentialet, når man planlægger graviditet, uanset om man anvender avancerede reproduktive teknologier (ART) eller ej. Når man går videre med ART, dikterer testning af ovariereserven stimulationsprotokoller for at undgå uønskede resultater, som f.eks. aflysning af cyklus eller hyperstimulering af æggestokkene. I denne artikel vil vi undersøge de tilgængelige tests, deres anvendelighed og faldgruber, og hvordan man bedst diskuterer resultatet med patienterne.

Med hensyn til kvaliteten af oocytter er de millioner af æg, der udgør en kvindes oocytpulje, i dvale i årevis, standset i meiosen (celledeling for kønsceller). Næste gang disse ægceller genaktiveres, og meiosen genoptages, er efter udvælgelse inden for den dominerende follikel, på tidspunktet for ægløsning med det luteiniserende hormon (LH)-stød. Så på det tidspunkt, hvor oocyterne forventes at genoptage celledelingen, kan de have været sat på pause midt i celledelingen fra 13 år til helt op til 40+ år. Celledeling er en proces, der kræver en betydelig mængde energi. Efterhånden som oocytter ældes, gør det samme sig gældende for det cellemaskineri, der er afgørende for en effektiv celledeling. Følgelig reagerer aldrende oocytter måske ikke lige så godt som yngre æg, når de først er rekrutteret fra den oprindelige forsyning. Disse ældre oocytter er mindre effektive til at gennemføre meiotisk celledeling korrekt og har derfor en øget risiko for aneuploidi (et unormalt antal kromosomer i embryoet, hvilket ofte er dødeligt). Dette er ofte årsagen til den eksponentielle nedgang i fertiliteten og stigningen i antallet af aborter, der ses hos kvinder, som forsøger at blive gravide i deres senere reproduktive år. Dette fald i oocyttens evne til at gennemføre meiose uden fejl er en afspejling af oocyttens “kvalitet”, og bortset fra en kvindes alder er der ingen måde at vurdere chancen for meiotiske fejl i oocytter.

Med hensyn til kvantitet varierer hastigheden af follikeludtømning betydeligt fra kvinde til kvinde. Kronologisk alder er en vigtig faktor, når man rådgiver infertilitetspatienter, men det er vigtigt at bemærke, at to aldersmatchede kvinder kan have meget forskellige niveauer af ovariereserve. Selv om nogle livsstilsvalg, såsom rygning, traumer fra operationer eller stråle-/kemoterapi kan være skadelige for ægcellerne, er motion og en sund kost vigtig, men ikke nødvendigvis beskyttende. Det faktum, at en veltrænet, aktiv kvinde i 40’erne stadig kan have nedsat ovariereserve, viser den uundgåelige realitet af ovariernes aldring.

Dæmpet ovariereserve (DOR) er et udtryk, der bruges til at betegne, at faldet i oocytpuljen har nået et niveau, hvor det forringer fertiliteten. DOR forekommer selv hos kvinder med regelmæssige menstruationscyklusser. De, der diagnosticeres med DOR, kan rådgives om, at de vil have en lavere respons på stimulerende medicin, en højere annulleringsrate og en lavere chance for graviditet efter en IVF-cyklus end en aldersmatchet kvinde, hvis ovariereservetest er normal.

Selv om det ville være nyttigt, hvis ovariereservetestning afspejlede både kvaliteten og kvantiteten af de oocytter, der er tilbage (og er tilgængelige for den pågældende patient), er der en stærkere sammenhæng mellem resultatet af testene og mængden af tilgængelige oocytter og ikke deres kvalitet eller kompetence. Forskning om den prædiktive værdi af de eksisterende tests er for det meste foretaget i forbindelse med en højrisikopopulation, dvs. dem, der henvender sig til infertilitetscentre, og man bør være forsigtig, når man ekstrapolerer disse resultater til en lavrisikogruppe, f.eks. kvinder, der ikke er blevet diagnosticeret som subfertile. Resultaternes anvendelighed bør derfor mest vejlede klinikere om de forventede resultater under ART-cyklusser, f.eks. respons på stimulerende medicin, eventuel aflysning af cyklusen og chancen for graviditet efter en behandlingscyklus. De er mindre pålidelige, når de bruges til at forudsige sandsynligheden for en naturlig graviditet eller hvornår overgangsalderen vil indtræffe. Desuden er ingen enkelt test forudsigelig for reproduktivt potentiale, og patientens sygehistorie og kliniske billede bør altid tages i betragtning, når resultaterne fortolkes.

Testning for ovarie-reserve

Historisk set blev et niveau af follikelstimulerende hormon (FSH) på cyklusdag 2-4 anvendt som “guldstandard” for testning af ovarie-reserve. FSH produceres af hypofysen og er et vigtigt hormon, der er nødvendigt for follikelvækst, især små follikler. Efterhånden som en follikel vokser, producerer den østradiol (E2) og inhibin B, og stigningen i disse hormoner mindsker frigivelsen af FSH fra hypofysen. Så tilstrækkelige tidlige follikulære niveauer af E2 og inhibin B holder FSH på et normalt niveau. E2- og FSH-niveauerne er omvendt proportionale, så lavere E2-niveauer ville signalere til hypofysen, at den skal øge produktionen af FSH. Derfor er det vigtigt også at tage et E2-niveau, når der tages et FSH-niveau, for at sikre, at E2 ikke er forhøjet (>60-80 pg/ml), hvilket fejlagtigt ville sænke FSH. Efterhånden som kvinderne bliver ældre, falder mængden og kvaliteten af de follikler, som de producerer. En follikel af dårlig kvalitet (eller et fald i antallet af follikler) resulterer i et E2/inhibin B-niveau, der ikke er højt nok til at give negativ feedback til hypofysen til at reducere produktionen af FSH, så det bliver oversekreteret. Derfor kan forhøjede FSH-niveauer på dag 2-4 være en indikator for nedsat ovariereserve. Et FSH-niveau >10 mIU/ml betragtes i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) 2. internationale standarder som et tegn på nedsat ovariereserve. FSH alene synes dog at være et begrænset mål for den ovarielle respons. Dens specificitet og følsomhed varierer i litteraturen, og den er en dårlig forudsigelse for graviditet og levende fødsel, især for unge (<35 år) patienter. Derfor stoler de fleste klinikere ikke på dette niveau alene, når de rådgiver patienter.

Et dynamisk mål for ovariereserve, som tidligere har været anvendt, men som ikke længere anvendes i vid udstrækning, er en clomifencitratudfordringstest (CCCT). Kvinder, der gennemgår denne test, får udtaget et E2- og FSH-niveau på dag 2-4 i deres menstruationscyklus. Derefter indtages 100 mg clomifencitrat oralt på dag 5-9, og der tages et FSH-niveau på dag 10. Dette er blevet kaldt en “stresstest” for æggestokkene, da det kan vise, hvordan æggestokkene reagerer på stimulering og afsløre mere subtile DOR, som kan være skjult ved brug af en statisk test/et enkelt niveau. Denne test er i realiteten en bioanalyse af folliklens inhibin B-respons. Clomifencitrat blokerer østrogenets negative feedback til hypofysen og hypothalamus, men inhibin B, der produceres af folliklerne, blokeres ikke af clomifencitrat og genkendes stadig af hjernen. I en normal CCCT-test med et tilstrækkeligt inhibin B-respons bør FSH med blodprøven på dag 10 stadig være undertrykt til de normale niveauer, der forventes på dag 3. På det seneste anvendes der dog i stigende grad andre metoder frem for denne test, da nogle mener, at der kun er en minimal til moderat fordel i forhold til at teste FSH-niveauerne alene (hvis nogen) og ikke nødvendigvis er omkostningseffektivt. Som følge heraf vælger nogle centre at bruge denne test til patienter, hos hvem de har mistanke om et dårligt respons på stimulering (dvs. over 35 år), mens andre slet ikke bruger denne test.

Anti-Mullerian Hormone (AMH) er begyndt at fremstå som det foretrukne mål for kvantitetskomponenten af den ovarielle reserve. AMH er et hormon, der udskilles af de granulosaceller, der omgiver de tidlige, små (op til 4 mm) follikler i æggestokkene. Normale niveauer er laboratoriespecifikke, men mange bruger >1,0 ng/ml som cut-off. AMH-ekspressionen er ikke gonadotropisk afhængig, så den kan udtages på et hvilket som helst tidspunkt i menstruationscyklussen. Niveauerne topper ved 25-årsalderen og falder med alderen (det modsatte af FSH), idet et niveau <1,0 mg/ml indikerer nedsat ovariereserve, og meget lave niveauer kan ses ca. 5 år før overgangsalderen. Forhøjede AMH-niveauer har også klinisk nytteværdi, da de vil antyde et robust ovarie respons og har vist sig at korrelere med en øget risiko for ovariehyperstimulationssyndrom (OHSS). AMH kan være nyttigt ved forudsigelse af responset på gonadotropinstimulering og muligvis graviditetsrater. Dataene er blandede med hensyn til den prædiktive værdi af AMH-niveauer og levende fødsler, selv om der er noget, der tyder på, at det kan være bedre end FSH-niveauer i denne henseende. I en prospektiv, randomiseret undersøgelse af kvinder uden historisk infertilitet blev det desuden konstateret i en prospektiv, randomiseret undersøgelse, at lave AMH-niveauer ikke forudsiger et fald i frugtbarhed sammenlignet med kvinder med normale niveauer. AMH kan også være nyttigt ved vurderingen af behovet for fertilitetsbevarende strategier. Dataene om AMH som en pålidelig prædiktor for naturlig fertilitet er dog blandede, og der er behov for større undersøgelser for at belyse dette.

Som nævnt ovenfor er de follikler, der bliver dominerende og ægløsning, kun “toppen af isbjerget” og viser den enorme svindingsrate, der ses ved normal menneskelig aldring. Kun 0,1 % af de oocytter, der er til stede ved fødslen, når frem til ægløsning. Hver måned udtages en lille del af folliklerne (som indeholder oocytter) fra en kvindes ægforsyning i håb om at blive udvalgt til at blive en dominerende follikel. Omkring dag 5-7 i en cyklus på 28 dage bliver den follikel, der har flest FSH-receptorer, dominerende, og de resterende follikler bliver reabsorberet af kroppen. Måling af antallet af små (2-10 mm), antrale follikler, der er til stede ved hjælp af ultralyd på dag 2-4, altså før dannelsen af den dominerende follikel, kaldet Antral Follicle Count (AFC), er et nyttigt mål for den ovarielle reserve, da det kan vurderes, at jo lavere den samlede ægforsyning er, jo lavere er antallet af follikler, der er til rådighed til at blive rekrutteret. Det er disse follikler, der bidrager til AMH-niveauet, så det er ikke overraskende, at AFC er stærkt korreleret med AMH-niveauet. Dette understøttes i litteraturen, da kvinder med et lavere AFC er mere tilbøjelige til at blive annulleret på grund af dårligt respons i IVF-cyklusser. Litteraturen er blandet med hensyn til de nedre grænser for AFC, men der er en vis enighed om, at mindre end en BAFC på <3-6 er bekymrende.

Og selv om AMH og AFC ikke var veletableret før det sidste årti, synes AMH og AFC at være på vej frem som de bedste tilgange til procreativ testning, da de er de mest præcise til at forudsige dårligt respons på IVF (bedre end FSH). De er også bedre til at forudsige hyperrespons, og forhøjede niveauer af en af dem bør advare klinikeren om muligheden for OHSS. Selv om AMH synes at være bedre end FSH til at forudsige levende fødsler, er data modstridende med hensyn til dens evne til at forudsige abortfrekvensen.

Behandling af DOR

Visse få behandlingsmuligheder er tilgængelige, når en kvinde er blevet diagnosticeret med nedsat ovariereserve. En fornuftig og overkommelig strategi er at råde patienten til at påbegynde kosttilskud såsom DHEA (Dehydroepiandrosteron) og Coenzym Q10. DHEA tilhører en klasse af steroidhormoner, der er kendt som androgener, og som har deres højeste niveau hos mennesker i midten af 20’erne. Coenzym Q10 (CoQ10) er en antioxidant, som din krop producerer naturligt til brug for vækst og vedligeholdelse, og som spiller en vigtig rolle i mitokondriefunktionen. Der er for nylig fremkommet data, der tyder på, at DHEA forbedrer æggestokkenes funktion, øger chancerne for graviditet og, ved at reducere aneuploiditet, sænker abortraten. På samme måde er der også data, der viser, at Coenzym Q10 ikke blot kan bidrage til at bevare ægløsningsfollikelpuljen, men også til at fremme ægløsning af kønsceller, der er i stand til at støtte normal udvikling. Andre forslag omfatter opretholdelse af en sund livsstil og undgåelse af faktorer, der kan forringe fertiliteten, såsom et forhøjet BMI og rygning.

Historisk set troede man, at superovulation af patienter med nedsat ovariereserve gav dem den bedste chance for graviditet under en behandlingscyklus, men en voksende mængde forskning tyder på, at “mini” eller “mild IVF” kan give resultater, der svarer til konventionelle IVF-cyklusser. Konventionel IVF består i indgivelse af højdosis eksterne hormonelle injektioner med det formål at udvikle en stor mængde ægceller. Disse ægceller udtages under et kirurgisk indgreb og befrugtes senere med sædceller i et kontrolleret laboratorium. Ved mild ovariestimulering eller mini IVF anvendes i første omgang et oralt ægløsningsinduktionsmiddel som f.eks. clomifencitrat eller letrozol, hvorefter der gives lavdosisindsprøjtninger for at stimulere follikelvæksten. Da denne fremgangsmåde fører til færre udtagne ægceller, kan den udføres med lokalbedøvelse i stedet for fuld narkose. Omkostningerne er også mindre, fordi der anvendes færre injektioner. Ved sammenligning af konventionel IVF og mini IVF viste en undersøgelse, at der er rimelig til god dokumentation for, at de kliniske graviditetsrater ikke er væsentligt forskellige mellem de to typer stimulering hos kvinder, der forudsiges at være dårlige responders.

Rådgivning af patienten

Når par begynder deres fertilitetsrejse, søger de svar på, hvorfor de ikke er i stand til at blive gravide eller har oplevet tilbagevendende graviditetstab. En omfattende diagnostisk udredning er det første skridt til behandling, og for mange kvinder viser det sig, at de har nedsat ovariereserve. Det er utroligt svært for patienterne at modtage og acceptere denne besked og dens konsekvenser. Selv om det er mere almindeligt at se en nedgang i ovariereserven hos kvinder over 35 år, kan dette desværre påvirke kvinder i alle reproduktive aldre. Hvis en kvindes ovariereservetest (hormonniveauer, antal follikler) falder inden for et normalt interval, kan en mindre invasiv løsning som IUI (Intrauterin inseminering) anbefales som første linjebehandling. Hvis en kvinde imidlertid viser tegn på nedsat ovariereserve (lav AMH, høj FSH, lav AFC), skal hun rådgives om betydningen af aggressiv fertilitetsbehandling som f.eks. IVF for at optimere hendes chance for succes med hensyn til en nuværende og potentiel fremtidig graviditet, den større chance for aflysning af cyklusen og den lavere chance for graviditet sammenlignet med kvinder på hendes alder med normal ovariereserve. Det er vigtigt at fortælle patienten, at hendes ægreserve og ægkvalitet/kvantitet vil fortsætte med at falde, efterhånden som hun bliver ældre. Dette er især relevant for kvinder, der ønsker at få flere børn, så resultaterne af test af ovarie-reserven bør ses i sammenhæng med parrets familieplanlægningsmål, f.eks. hvor mange børn de ideelt set gerne vil have.

En af de vanskeligste og mest følelsesmæssigt belastede behandlingsmuligheder at drøfte med en patient er det potentielle behov for OD eller ED (Oocyt- eller embryodonation), da det kræver, at hun accepterer den manglende evne til at bruge sine egne æg og accepterer at bruge en andens, hvilket er et stort skift i hendes perspektiv på familieopbygning og tabet af en livslang drøm. Når man overbringer denne følsomme nyhed til patienten eller parret, er det vigtigt at være åbenhjertig, men også empatisk og følsom (se “Hvordan man overbringer dårlige nyheder”). Indse, at patienten har brug for at sørge over tabet af sin fertilitet. Når du kommunikerer denne information, skal du sørge for, at der er tilstrækkelig tid til at drøfte resultaterne og besvare eventuelle opfølgende spørgsmål, som hun (eller hendes partner) måtte have, og sørge for, at der er afsat tilstrækkelig tid. Det er afgørende at sætte realistiske forventninger til patienten med hensyn til anbefalinger til behandling og mulighederne for succes. Husk på, at patienten måske ikke umiddelbart accepterer dine nyheder og kan have en forståelig defensiv eller aggressiv reaktion. Ved at minde patienten om, at du er tilgængelig som en form for støtte, vil du give ham mulighed for at udtrykke sine følelser og bekymringer, når han/hun er klar. Du kan også tilbyde patienten yderligere støttemuligheder som f.eks. at tale med en socialrådgiver eller planlægge en opfølgningsaftale.

Ovarie-reserveundersøgelser giver vigtige oplysninger om sandsynlige reproduktive resultater i infertilitetspopulationer. AMH og AFC er ved at blive de mest udbredte test til at vurdere mængden af resterende ægceller. Evaluering af kvaliteten af den resterende oocytpulje er stadig vanskelig, selv om den ofte er korreleret med alder. I øjeblikket findes der ingen egentlig behandling for kvinder med DOR, men kosttilskud og personlige stimuleringsprotokoller er muligheder. Når resultaterne af test af ovariereserven er unormale, skal vi alle være klar over, at denne nyhed kan være ødelæggende for en patient. Derfor bør man tage sig tid og være omhyggelig, når man ringer op for at give disse resultater, idet man tager hensyn til patientens kliniske situation og ønske om at danne familie.

Autorer

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN og Monica Moore, MSN, RNC
Redigeret af Paul Bergh, MD

Du kan besøge Fertility Nurse Newsletter-webstedet her