Sygdomsaktivitet i mitral ringformet forkalkning

KLINISK PERSPEKTIV

Mitral ringformet forkalkning (MAC) er forbundet med kardiovaskulære hændelser og mitralklap dysfunktion, men dens patofysiologi er ufuldstændigt forstået. Vi anvendte en multimodal billeddannelsesmetode, herunder 18F-fluorodeoxyglucose og 18F-natriumfluorid positronemissionstomografi, computertomografisk kalkscoring og ekkokardiografi for at undersøge patologien ved MAC og belyse de faktorer, der er forbundet med dens prævalens, sygdomsaktivitet og sygdomsprogression. Patienter, der havde MAC (34 % af patienterne), havde øget inflammatorisk aktivitet og forkalkningsaktivitet ved positronemissionstomografi-billeddannelse i mitralcirklerne. Desuden var forkalkningsaktiviteten nærmest forbundet med computertomografi-MAC-kalciumscore, inflammation, kvindelig køn og dysfunktion af nyrerne. Ligeledes var MAC-progression på gentagne computertomografiscanninger efter 2 år tæt forbundet med baseline-MAC, og den hurtigste progression fandt man hos dem med høje baseline-computertomografi-MAC-scores og den højeste forkalkningsaktivitet. Derimod var traditionelle kardiovaskulære risikofaktorer og forkalkningsaktivitet i knogler eller fjerntliggende aterosklerotiske områder ikke forbundet med sygdomsaktivitet eller progression. Dette tyder på, at MAC-aktivitet og progression er karakteriseret ved en ond cirkel af etableret calcium, skade og inflammation i klappen, som fremkalder yderligere forkalkningsaktivitet. Disse resultater understøtter det koncept, at terapeutiske strategier rettet mod MAC skal fokusere på at bryde denne onde forkalkningscyklus.

Mitral Annular Inflammatory Activity (18F-FDG PET)

Tredive-tredive patienter (32 %) opfyldte kriterierne for mislykket myokardiel undertrykkelse af fysiologisk 18F-FDG-optagelse og blev udelukket fra yderligere analyse af FDG-data alene. Hos de resterende patienter var median 18F-FDG 18F-FDG TBRmax i mitralringlen 1,21 (IQR, 1,14-1,39), højere hos patienter med CT-MAC (CT+ 1,44 ) sammenlignet med dem uden (CT- 1,17 ; P<0,001) eller med kontroller (1,06 ; P<0,001). Der blev observeret en moderat korrelation mellem 18F-FDG TBRmax i mitralringleddet og CT-MAC-score (r=0,50, P<0,001; Tabel 4).

Mitral ringformet 18F-FDG TBRmax-optagelse var negativt korreleret med det samlede kolesterol og low-density lipoprotein (r=-0,30; P=0,014) og var højere hos kvinder (1.33 ) end mænd (1,19 ; P=0,037); der var ingen korrelation med andre serumbiomarkører eller 18F-FDG-aktivitet målt i fjerntliggende områder (aortaklap, r=-0,05, P=0,658; aorta, r=-0,23, P=0,658); der var ingen sammenhæng med andre serumbiomarkører eller 18F-FDG-aktivitet målt i fjerntliggende områder (aortaklap, r=-0,05, P=0,658).060; tabel 4).

MAC-aktivitet (18F-fluorid-PET)

Median mitralringel 18F-fluorid TBRmax-optagelse i hele undersøgelseskohorten (104 patienter) var 1,44 (IQR, 1,27-1,89). Patienter med CT-MAC havde højere 18F-fluoridoptagelse (CT+ 2,32 ) end patienter uden (CT- 1,30 ; P<0,001). Mitralringens 18F-fluoridaktivitet syntes at være mest tæt forbundet med lokale markører for sygdomsbyrde. Der blev observeret en stærk korrelation mellem mitral ringformet 18F-fluoridaktivitet og baseline CT-MAC score (r=0,79, P<0,001; Figur 1A), mens der blev observeret en moderat korrelation med 18F-FDG optag (r=0,32, P=0,001; Figur 1B). Til sammenligning blev der observeret beskedne eller ingen korrelationer mellem mitral ringformet 18F-fluoridoptagelse og optagelsen i andre områder (aorta, r=0,23, P=0,025; aortaklap, r=0,19, P=0,053; koronararterier, r=0,14, P=0,159; og knogle, r=0,02, P=0,861) eller serumbiomarkører, herunder calcium, alkalisk fosfatase og lipidmarkører (Tabel 3). Mitralringens 18F-fluoridoptagelse var højere hos kvinder sammenlignet med mænd (2,01 versus 1,36 ; P=0,002) og hos patienter med nedsat (eGFR<60 mL/min/1,73m2) sammenlignet med bevaret nyrefunktion (1,39 versus 1,26 ; P=0,046).

I kontrolkohorten var den højeste 18F-fluorid TBRmax-værdi 1,64. Denne grænseværdi blev anvendt til at kategorisere patienterne i undersøgelseskohorten som havende øget 18F-fluoridoptagelse (>1,64, PET+) eller ikke (≤1,64, PET-). Samlet set havde 36 (35,6 %) patienter øget 18F-fluoridoptagelse (median TBRmax, 2,30 ). PET+-patienter havde en median CT-MAC-kalciumscore på 834 (139-2107), mens PET- patienterne ikke havde nogen MAC (Figur 1C). Sammenlignet med PET- patienterne var PET+ patienterne ældre, havde større sandsynlighed for at være kvinder, havde mere AVC, lavere BMD og eGFR (tabel 1). I en multipel lineær regressionsmodel viste CT-MAC- og AVC-kalciumscore, kvindelig køn og eGFR en statistisk signifikant sammenhæng med MAC-sygdomsaktivitet. Når 18F-FDG TBRmax blev tilføjet til modellen, var signifikante prædiktorer for MAC 18F-fluoridaktivitet baseline CT-MAC og 18F-FDG TBRmax i undergruppen af patienter med vellykket myokardieundertrykkelse (tabel 5).

Sygdomsprogression i mitralklappekalcificering

Sixty patienter i undersøgelseskohorten gennemgik gentagen ekkokardiografi og CT efter en median på 741 (IQR, 726-751) dage (Figur 2 indeholder eksempler på 3 patienter). Den årlige progressionshastighed for CT-MAC-kalciumscore var 2 (0-166) AU pr. år. De stærkeste associationer af MAC-progression blev observeret med baseline CT-MAC (r=0,82, P<0,001; Figur 3A), 18F-fluorid (r=0,75, P<0,001; Figur 3B) og 18F-FDG-aktivitet (r=0,48; P<0,002). Kvinder havde tendens til at have en højere MAC-progressionsrate (34 AU/år) end mænd (0 AU/år; P=0,083). Der var ingen sammenhæng mellem baseline eGFR og MAC-progression (r=-0,13; P=0,308) eller forskelle i MAC-progressionshastigheden mellem personer med og uden fremskreden kronisk nyresygdom (P=0,933). Der var ingen sammenhæng med MAC-progression for low-density lipoprotein (r=-0,10; P=0,444), HDL (high-density lipoprotein; r=-0,08, P=0,524) eller lipoprotein(a) (r=0,07, P=0,629).

Alle 22 (36,7 %) patienter med baseline CT-MAC (CT+) viste progression i deres CT-MAC-score (medianprogressionsrate 199 AU/år). Otte (21,1 %) af de 38 patienter uden baseline CT-MAC (CT-) udviklede ny MAC (CT-MAC-score ved anden undersøgelse 135 AU). Der blev ikke observeret MAC-regression. I en multipel lineær regressionsmodel var baseline CT-MAC-kalciumscore (β=0,048 pr. 100 AU; P=0,013) en uafhængig prædiktor for log-transformeret MAC-progression efter justering for alder (β=0,008 pr. år; P=0,847), køn (β=-0,580; P=0.368) og eGFR (β=-0,063 pr. 10 mL/min; P=0,718).

Patienter med øget mitral ringformet 18F-fluorid PET-optagelse udviste hurtigere progression end patienter uden (CT-MAC-progression: PET+ 200 versus PET- 0 AU/y; P<0,001). I multinomiale logistiske regressionsmodeller justeret for alder og køn var der en stærkere sammenhæng mellem positiv 18F-fluorid PET-optagelse (PET+) og en MAC-progressionshastighed over medianen (OR, 100,03; 95% CI 10,88-919,62; P<0,001), end under medianen (OR, 17,25; 95% CI 2,76-107,92; P=0,002). Lignende resultater blev opnået med 18F-fluoridoptagelse som kontinuerlig variabel (MAC-progression over median: OR, 1,95 pr. 0,1 stigning i TBRmax; 95 % CI 1,38-2,75, P<0,001; MAC-progression under medianen: OR, 1,71; 95% CI 1,23-2,37; P=0,001).

Når PET- og CT-data blev betragtet samlet, udviste PET-CT-patienter ikke MAC-progression (median MAC-progression, 0 AU/år, n=32), mens MAC-progressionen var størst hos PET+CT+-patienter (270 AU/år, n=18). Mellemliggende progression blev observeret hos PET+CT- (47 AU/y, n=5) og PET-CT+ patienter (102 AU/y, n=4; Figur 3C).

Diskussion

Vi brugte state-of-the-art multimodal billeddannelse til at undersøge MAC, hvilket giver ny indsigt i patofysiologien af denne almindelige tilstand og faktorer, der er forbundet med dens prævalens, sygdomsaktivitet og progression. Vi bekræftede, at MAC er karakteriseret ved både forkalkning og inflammatorisk aktivitet, der stiger proportionalt med baseline MAC-byrden. Det er vigtigt at bemærke, at mens kvindelig køn, nyrefunktionsfejl og lokal inflammatorisk aktivitet var forbundet med MAC-sygdomsaktivitet, var den stærkeste korrelation den lokale kalkbelastning, der allerede var til stede i klappens ringmuskel. Der blev gjort lignende observationer med hensyn til progression, idet den hurtigste progression blev observeret hos patienter med den største baselinebyrde af MAC. Vi foreslår derfor, at når først MAC-aktivitet og progression er etableret, er MAC-aktivitet og progression karakteriseret ved en ond cirkel af etableret kalk, skade og inflammation i klappen, som fremmer yderligere forkalkningsaktivitet. Disse resultater understøtter det koncept, at terapeutiske strategier, der er rettet mod MAC, skal fokusere på at bryde denne onde forkalkningscyklus.

På trods af dens høje prævalens, bidrag til mitralklappens dysfunktion og negative prognose4 er patobiologien af MAC fortsat ufuldstændigt forstået. Desuden er de terapeutiske muligheder begrænsede, da der mangler effektiv medicinsk behandling, og kirurgisk indgreb kompliceres af dens tilstedeværelse.24 Der er derfor et presserende behov for at belyse den patofysiologi, der ligger til grund for MAC, og for at identificere nye terapeutiske strategier til forebyggelse af dens kliniske følger.9 Vi beskriver en ny multimodal billeddannelsesmetode, der kan bidrage til at opfylde dette behov. For det første har vi anvendt CT-kalciumscoring til at definere tilstedeværelsen af MAC og til at kvantificere sygdomsforekomst, byrde og progression. For det andet har vi anvendt 18F-FDG til at måle inflammatorisk aktivitet. Selv om 18F-FDG kun kunne fortolkes hos to tredjedele af patienterne, viser vores data klart, at MAC er en inflammatorisk tilstand med et 18F-FDG PET-signal, der stiger i forhold til sygdommens sværhedsgrad ved grundlinjen. Endelig anvendte vi 18F-fluorid-PET som markør for forkalkningsaktivitet, hvilket viste en tæt sammenhæng med efterfølgende progression og byggede videre på en voksende mængde litteratur, der anvender 18F-fluorid til at afbilde udviklende kardiovaskulær mikroforkalkning. Brugen af en kohorte af patienter med forkalkede aortaklapsygdomme gav en patientpopulation med høj risiko for at udvikle MAC, hvilket fremgår af den særligt høje prævalens. Dette gav os mulighed for at vurdere sygdomsaktivitet og progression hos patienter med etableret MAC, men også hos patienter, der efterfølgende udviklede MAC i løbet af opfølgningen. Det gav også indsigt i, hvorfor visse patienter med aortastenose udvikler MAC, mens andre ikke gør det, idet kvindeligt køn, nedsat nyrefunktion og fremskreden AVC synes at være af særlig betydning i denne population.

Faktorer forbundet med sygdomsaktivitet i MAC

Ved hjælp af 18F-fluorid PET viste vi, at forkalkningsaktivitet i mitralannulus er tæt forbundet med det lokale inflammatoriske signal, som 18F-FDG-billeddannelse giver. Dette er i overensstemmelse med histologiske undersøgelser af exciterede mitralklapper, der viser øget ekspression af pro-kalkceller og mediatorer ved siden af T-lymfocytære infiltrater, og det tyder på, at kalkaflejring er tæt forbundet med inflammatorisk aktivitet.5,6 MAC-aktivitet var imidlertid faktisk mest tæt forbundet med baseline CT-MAC-kalciumscore. Lignende resultater blev observeret for progression: patienter med hurtig sygdomsprogression og højeste sygdomsaktivitet var dem med de højeste baseline CT-kalciumscore. Faktisk var baseline-MAC den stærkeste prædiktor for MAC-progression, hvilket her replicerer resultaterne fra Multiethnic Study of Atherosclerosis.7

Vi mener, at vores samstemmende data om MAC-sygdomsaktivitet og -progression har vigtige terapeutiske implikationer. Resultaterne ligner bemærkelsesværdigt meget de observationer, der er gjort i forbindelse med aortastenose, hvor det er blevet foreslået, at calcium i klappen øger mekanisk stress og skade, hvilket fører til inflammation og øget forkalkningsaktivitet.25 En lignende selvforstærkende cyklus af forkalkning, der inducerer yderligere forkalkning, kan også ligge til grund for MAC. Udviklingen af en effektiv medicinsk behandling af begge tilstande vil derfor sandsynligvis kræve strategier, der afbryder denne cyklus uden at påvirke knoglesundheden. Der er i øjeblikket undersøgelser i gang, der afprøver sådanne terapier hos patienter med aortastenose (SALTIRE2, NCT02132026), hvilket giver mulighed for at undersøge deres indvirkning på bystander MAC.

Studiebegrænsninger

Vores undersøgelseskohorte bestod af deltagere med forkalkede aortaklapsygdomme. Selv om dette sikrede høje andele af prævalente og incidente MAC, kan vores resultater muligvis ikke direkte gælde for patienter med isoleret mitralklapsygdom eller andre tilstande, som vides at være forbundet med MAC. Desuden var vores stikprøvestørrelse beskeden, hvilket udelukker en mere detaljeret undersøgelse af determinanter og konsekvenser af mikroforkalkning og inflammation. Desuden opfyldte en tredjedel af patienterne kriterierne for mislykket myokardial FDG-suppression og blev udelukket fra analysen af FDG-data. Yderligere undersøgelser, der udforsker PET-CT’s rolle i større prøver og i forskellige patientpopulationer, er berettigede. Sådanne undersøgelser kan drage fordel af brugen af kontrast-CT for bedre at undersøge den rumlige fordeling af PET-optagelse inden for mitralcirklerne og for at forbedre interobserver-reproducerbarheden. Desuden kan avancerede billedbehandlingsteknologier, såsom adaptiv tærskelværdi, forbedre afgrænsningen af optag, og ECG-gating af PET-optagelsen kan reducere billedforvrængning på grund af hjertebevægelse.

Konklusioner

I denne kohorte var den stærkeste determinant, selvom kvindelig køn, nyre dysfunktion og lokal inflammatorisk aktivitet fremkom som vigtige determinanter for sygdomsaktivitet i MAC, den stærkeste determinant var baseline CT-MAC kalkscoren i CT-MAC. Desuden var sygdomsaktiviteten og progressionshastigheden højere, jo højere baselinebyrden af MAC var, jo højere var sygdomsaktiviteten og jo hurtigere var progressionshastigheden. Dette kan afspejle en ond cirkel af etableret kalk, der avler yderligere forkalkning i mitralcirkulæret, som kan være et egnet mål for fremtidige behandlinger.

Fodnoter