Millioner af mennesker over hele verden bruger protonpumpehæmmere til behandling af lidelser som halsbrand, gastritis og mavesår. Forskere fra Karolinska Institutet i Sverige rapporterer nu om, hvordan langtidsbrug af disse lægemidler kan øge risikoen for at udvikle demens. Deres undersøgelse “Proton pump inhibitors act with unprecedented potents as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme-A plausible missing link for their association with incidence of dementia” vises i Alzheimer’s & Dementia.
“Flere farmakoepidemiologiske undersøgelser tyder på, at proton pump inhibitors (PPI’er) øger risikoen for demens betydeligt. Den underliggende mekanisme er dog ikke kendt. Her rapporterer vi om opdagelsen af en hidtil uset virkningsmåde for PPI’er, som forklarer, hvordan PPI’er kan øge risikoen for demens,” skriver forskerne.
“Avancerede in silico docking-analyser og detaljerede enzymologiske vurderinger blev udført på PPI’er mod det centrale kolinerge enzym, cholin-acetyltransferase (ChAT), der er ansvarlig for biosyntesen af acetylcholin (ACh).”
“Denne rapport viser overbevisende beviser for, at PPI’er virker som inhibitorer af ChAT med høj selektivitet og hidtil usete potenser, der ligger langt under deres plasma- og hjernekoncentrationer in vivo.”
“Vi har været i stand til at vise, at protonpumpehæmmere påvirker syntesen af neurotransmitteren acetylcholin, som spiller en væsentlig rolle i tilstande som Alzheimers sygdom”, siger Taher Darreh-Shori, ph.d., seniorforsker ved afdelingen for neurobiologi, omsorgsvidenskab og samfund, “Vi har været i stand til at vise, at protonpumpehæmmere påvirker syntesen af neurotransmitteren acetylcholin, som spiller en væsentlig rolle i tilstande som Alzheimers sygdom”. “Da der ikke findes nogen effektiv behandling for sygdommen, er det vigtigt at undgå risikofaktorer. Vi ønsker derfor at gøre opmærksom på dette, så lægemidlerne ikke bruges unødvendigt i lang tid.”
Protonpumpehæmmere (PPI’er) virker ved at blokere de pumper, der transporterer sure hydrogenioner fra de celler, der danner slimhinderne. Når pumperne er ude af funktion, sker der en reduktion af syre og i sidste ende af de ætsende skader, som den forårsager på vævet. Befolkningsundersøgelser har tidligere vist højere forekomst af demens hos personer, der bruger PPI’er, men hvilken form en sådan forbindelse kan antage, har været ukendt – indtil nu.
Først brugte forskerne 3D-computersimuleringer til at undersøge, hvordan seks PPI-varianter baseret på forskellige aktive stoffer interagerede med et enzym kaldet cholinacetyletransferase, hvis funktion er at syntetisere neurotransmitteren acetylcholin. Som neurotransmitter er acetylcholin nødvendigt for at sende signaler mellem nervecellerne, men det fungerer kun, hvis der produceres nok af stoffet. Simuleringerne viste, at alle de testede lægemidler var i stand til at binde sig til enzymet.
Forskerne analyserede derefter effekten af denne binding. De fandt ud af, at alle lægemidlerne hæmmede enzymet, hvilket resulterede i en reduceret produktion af acetylcholin, hvor jo stærkere bindingen var, jo stærkere var den hæmmende effekt. Lægemidler baseret på de aktive stoffer omeprazol, esomeprazol, tenatoprazol og rabeprazol havde den største affinitet og var derfor de stærkeste hæmmere af enzymet, mens varianterne pantoprazol og lansoprazol var de svageste.
Der er nu behov for supplerende undersøgelser for at undersøge, om disse laboratorieobservationer repræsenterer det, der sker i kroppen. Darreh-Shori fraråder dog allerede nu overfor overforbrug af PPI’er.
“Man bør være særlig forsigtig med de mere ældre patienter og dem, der allerede er diagnosticeret med demens,” siger han. “Det samme gælder også for patienter med muskelsvaghedssygdomme som ALS, da acetylcholin er en vigtig motorisk neurotransmitter. I sådanne tilfælde bør lægerne bruge de lægemidler, der har den svageste virkning, og ordinere dem i laveste dosis og i så kort tid som muligt. Jeg vil dog gerne understrege, at korrekt brug af lægemidlerne også er sikker hos ældre, så længe lægemidlerne anvendes i begrænset tid, og når der virkelig er behov for dem, da vores nervesystem er ret fleksibelt, når det gælder om at tolerere kortvarig påvirkning.”