De gener, der er involveret i pyruvatdehydrogenasemangel, giver hver især instruktioner til fremstilling af et protein, der er en komponent i en gruppe af proteiner kaldet pyruvatdehydrogenase-komplekset. Dette kompleks spiller en vigtig rolle i de veje, der omdanner energien fra maden til en form, som cellerne kan bruge. Pyruvatdehydrogenase-komplekset omdanner et molekyle kaldet pyruvat, som dannes ved nedbrydning af kulhydrater, til et andet molekyle kaldet acetyl-CoA. Denne omdannelse er afgørende for at starte den serie af kemiske reaktioner, der producerer energi til cellerne.
Pyruvatdehydrogenase-komplekset består af flere kopier af flere enzymer kaldet E1, E2 og E3, som hver især udfører en del af den kemiske reaktion, der omdanner pyruvat til acetyl-CoA. Derudover sikrer andre proteiner, der indgår i komplekset, at det fungerer korrekt. Et af disse proteiner, E3-bindingsprotein, fastgør E3 til komplekset og giver komplekset den korrekte struktur, så det kan udføre sin funktion. Andre tilknyttede proteiner styrer kompleksets aktivitet: pyruvatdehydrogenasephosphatase tænder (aktiverer) komplekset, mens pyruvatdehydrogenasekinase slukker (hæmmer) komplekset.
E1-enzymet, også kaldet pyruvatdehydrogenase, består af fire dele (underenheder): to alfa-underenheder (kaldet E1 alfa) og to betaunderenheder (kaldet E1 beta). Mutationer i det gen, der giver instruktioner til fremstilling af E1 alfa, PDHA1-genet, er den mest almindelige årsag til pyruvatdehydrogenasemangel og tegner sig for ca. 80 % af tilfældene. Disse mutationer fører til en mangel på E1 alfa-protein eller resulterer i et unormalt protein, der ikke kan fungere korrekt. Et fald i funktionel E1 alpha fører til nedsat aktivitet af pyruvatdehydrogenase-komplekset.
Andre komponenter af pyruvatdehydrogenase-komplekset er også involveret i pyruvatdehydrogenase-mangel. Mutationer i de gener, der giver instruktioner til E1 beta (PDHB-genet), E2-enzymet (DLAT-genet), E3-bindingsprotein (PDHX-genet) og pyruvatdehydrogenasephosphatase (PDP1-genet), er blevet identificeret hos personer med denne tilstand. Selv om det er uklart, hvordan mutationer i hvert af disse gener påvirker komplekset, synes nedsat funktion af en komponent af komplekset at forringe aktiviteten af hele komplekset. Som med PDHA1-genmutationer fører ændringer i disse andre gener til en nedsat aktivitet af pyruvatdehydrogenase-komplekset.
Med nedsat funktion af dette kompleks ophobes pyruvat og omdannes i en anden kemisk reaktion til mælkesyre. Den overskydende mælkesyre forårsager mælkesyreacidose hos de berørte personer. Desuden er produktionen af cellenergi nedsat. Hjernen, som kræver særligt store mængder energi, er alvorligt påvirket, hvilket resulterer i de neurologiske problemer, der er forbundet med pyruvatdehydrogenasemangel.