Introduktion
Ulcerativ colitis (UC) er en underkategori af inflammatorisk tarmsygdom (IBD), som forårsager rektal blødning, diarré, mavesmerter, tenesmus og feber.1,2 Den rammer oftest personer mellem 15 og 30 år, men kan forekomme i alle aldersgrupper og hos begge køn.3 Ætiologien og patofysiologien ved UC er stadig uklar og afhænger af en række faktorer såsom miljøfaktorer, genetiske faktorer, reaktive oxygenarter og gastrointestinale infektioner.4
Mesalazine-formuleringer (Asacol, Pentasa, Salofalk, Mesasal, Claversal) er det foretrukne lægemiddel til induktion og vedligeholdelse af remission ved colitis ulcerosa.5 Den nuværende behandling af UC med mesalazine-formuleringer med forsinket frigivelse omfatter pH-følsomme polymerer, der opløses ved en bestemt pH-værdi.6 Asacol er en sulfafri mesalazine-formulering med forsinket frigivelse, der består af en kerne af 5-aminosalicylsyre (5-ASA) i en acrylharpiksovertræk (Eudragit-S). Opløsning af overtrækket sker ved pH 7 eller derover, generelt i den distale tyndtarm og colon.7
Den intrakoloniske pH-værdi hos patienter med aktiv UC kan være nedsat til sure pH-værdier, hvilket giver mulighed for ufuldstændig opløsning af tabletter med pH-afhængig frigivelse og reducerer deres effektivitet.2,8 Lav absorption og resistens over for mesalamin hos UC-patienter er forbundet med en femdobbelt stigning i risikoen for kolorektal cancer og en nedsat livskvalitet.4,9 Derfor er det nødvendigt at søge efter effektive co-behandlinger for at øge frigivelsen af 5-ASA hos UC-patienter, som udskiller intakte Asacol-tabletter i afføringen.
Det er for nylig blevet rapporteret, at en kombination af mesalamin og omeprazol som en protonpumpehæmmer (PPI) fremskynder slimhindehelingen hos UC-patienter.10 Pantoprazol tilhører også familien af protonpumpehæmmere, der hæmmer aktiviteten af H + – K + – ATP-enzymet for at blokere sekretionen af mavesyre og øge pH-værdien af mavesyren betydeligt. Det er godkendt af FDA som receptpligtigt lægemiddel og anvendes i vid udstrækning til behandling af gastroøsofageal refluks og mavesårssygdom.11
I lyset af ovenstående var hovedformålet med vores pilotundersøgelse, som blev udført for firste gang, at evaluere den mulige effektivitet af pantoprazol kombineret med Asacol til symptombehandling hos UC-patienter, som udskiller intakte Asacol-tabletter i afføringen.
Materiale og metoder
Denne kliniske forsøgsundersøgelse blev udført hos patienter med mild til moderat UC, der blev henvist til Imam Reza Hospital (et henvisningscenter tilknyttet Kermanshah University of Medical Sciences), Kermanshah, vest for Iran fra marts 2017 til december 2017. Inklusionskriterierne var en sikker diagnose af mild til moderat UC og, Mayo score på 4-10 ved indskrivningen, tilstedeværelse af intakte Asacol tabletter i afføringen og alder 18-60 år. Eksklusionskriterierne var brug af blodtryksmedicin, underliggende systemiske sygdomme, graviditet, bivirkning til Asacol og patienter med svær UC (Mayo score >10). Alle deltagere gav deres skriftlige samtykke forud for undersøgelsen, og protokollen blev godkendt af Kermanshah University of Medical Sciences Ethics Committee (IRCT201701012227761N3).
Baseret på den tidligere undersøgelse, at forhøjet PH på 1 til 7 kunne øge frigivelsen af 5-ASA fra Asacol-tabletterne fra 70 % til 100 %,12 med et konfidensniveau på 95 % og ved en effekt på 90 % var den krævede minimumsstikprøvestørrelse 25 forsøgspersoner, som blev øget til 30 for at tillade frafald.
Undervisningsdeltagerne blev diagnosticeret med ulcerøs colitis baseret på kliniske, histologiske, radiologiske og koloskopiske kriterier. Patienterne havde en historie med at aflevere intakte Asacol-tabletter i deres afføring. Deltagerne fik et 2-ugers forløb med oral Asacol (0,4-0,8 g/d) tre gange dagligt plus pantoprazol 40 g/d en gang dagligt. Patienternes demografiske karakteristika blev indsamlet gennem interviews. Desuden blev kropsmasseindekset (BMI) beregnet ved at dividere kropsvægten (i kilogram) med kvadratet på højden (i meter). Alle patienter blev bedt om at registrere deres afføringshyppighed, synligt blod og intakte Asacol-tabletter i deres afføring.
Statistisk analyse blev udført med SPSS software v.16. For kontinuerlige variabler blev gennemsnit og standardafvigelse beregnet. Kategoriske variabler er udtrykt som hyppigheder og procenter. Til sammenligning af kontinuerlige variabler hos patienter før og efter behandling med pantoprazol blev Wilcoxon-test anvendt, og sammenligninger mellem kategoriske variabler blev udført ved hjælp af McNemar-test. En P-værdi < 0,005 blev betragtet som statistisk signifikant.
Resultater
Af 30 patienter var 11 (36,7 %) mænd og 19 (63,3 %) kvinder. Deltagerne var 18 til 59 år med en gennemsnitsalder på 40,9±11,04 år. Patienternes BMI varierede fra 19,48 til 29,34 (gennemsnit ± sd; 25,46 ± 2,55). Mens et BMI i intervallet 18,5-24,9 og over 25 anses for at være sundt og henholdsvis fedme eller overvægt. Der var en signifikant forskel i afføringsfrekvensen før og efter pantoprazolbehandling (middel ± sd, 6,06 ± 1,04 vs. 1,5 ± 0,5; P<0,001). Samtidig indgift af pantoprazol reducerede synligt blod i afføringen significant (100 %; P<0,001). Der var en signifikant forskel i afføringsfrekvensen (antal daglige afføringer) før og efter pantoprazolbehandling (gennemsnit ± sd, 6,06 ± 1,04 vs. 1,5 ± 0,5; P<0,001). Pantoprazol-administration reducerede også statistisk set synligt blod i afføringen (100 %; P<0,001). Der var en signifikant forskel i afføringsfrekvensen før og efter pantoprazolbehandling hos UC-patienter med et normalt BMI såvel som hos overvægtige eller fede personer, gennemsnit ± sd, henholdsvis 6 ± 1,11 vs 1,66 ± 0,5 og 6,09 ± 1,04 vs 1,42 ± 0,5. Ingen af patienterne rapporterede tilstedeværelsen af intakte Asacol-tabletter i deres afføring efter behandling med pantoprazol. De demografiske og kliniske karakteristika for 30 UC-patienter før og efter pantoprazolbehandling er opsummeret i tabel 1.
 |
Tabel 1 Demografiske og kliniske karakteristika for 30 patienter med UC efter behandling med pantoprazol |
Diskussion
Mere end 1,5 millioner og 2 millioner mennesker lider af UC i henholdsvis Nordamerika og Europa. Omkring 4,98-7,71 nye UC-tilfælde pr. 100.000 indbyggere blev opdaget i Iran fra 1990 til 2016.13-15 I vores undersøgelse, hvad angår patienternes kliniske karakteristika, var administrationen af pantoprazol forbundet med forbedring af rektal blødning, afføringsfrekvens og generelt velbefindende. Disse resultater er til fordel for de hypotesede beskyttende virkninger af Asacol i kombination med pantoprazol, på symptomer hos UC-patienter. In vivo-undersøgelser har vist, at PPI har antiinflammatoriske, antioxidative og antimutagene aktiviteter og en kræftforebyggende rolle mod colitis-induceret carcinogenese.16,17 Pantoprazols terapeutiske effekt skyldes dog muligvis ikke udelukkende dets anti-inflammatoriske egenskaber.
Mesalazine-formuleringer er det foretrukne lægemiddel til behandling af UC. De frigives ved alkalisk pH for at afgive 5-aminosalicylsyre til tyktarmen.18 Fordelene ved tyktarmsspecifikke lægemiddelafgivelsessystemer er deres næsten normale pH-værdi og længere transittid.19 Men mens pH-værdien i tyktarmens lumen varierer fra pH 6,8 til 7,2 (proximalt til distalt tyktarm), kan dette variere betydeligt hos aktive UC-patienter fra pH 5,5 til 2,3.20 Raimundo et al rapporterede fald i tyktarmens luminale pH-værdi til mindre end 4,7 hos UC-patienter.21 I en anden nyere undersøgelse rapporterede Fallingborg et al. om lavere kolonluminal pH-værdi (mellem pH 2,3 og 3,4) hos tre ud af seks patienter med aktiv colitis ulcerosa22 .
I en undersøgelse af Abinusawa et al. blev der ikke frigivet 5-ASA fra Asacol-formuleringer ved pH 6,0, mens fuldstændig frigivelse af 5-ASA fra Asacol MR- og Asacol HD-formuleringerne blev observeret ved pH 6,8 efter henholdsvis 4 og 2 timer.23 Derfor kan pH-ændringer påvirke frigivelsen af forbindelser fra pH-afhængige frigivelsescoatings, hvilket kan resultere i, at intakt Asacol passerer i afføringen. Colonforsuring ved UC skyldes til dels nedsat slimhindebicarbonatsekretion, øget slimhinde-, bakteriel laktatproduktion, nedsat absorption og metabolisme af kortkædede fedtsyrer.8 På grund af den nedsatte colonluminale pH-værdi hos UC-patienter er det derfor nødvendigt at søge efter effektive co-terapier for at øge frigivelsen af 5-ASA hos patienter, der udskiller intakte Asacol-tabletter i fæces.
Pantoprazol er ligesom andre protonpumpehæmmere det mest potente mavesyreundertrykkende middel på grund af dets evne til at hæmme protonpumpen H+-K+- ATPase.11 Derfor er en vigtig mekanisme for pantoprazol i behandlingen af UC sandsynligvis relateret til syreundertrykkelse, der fører til en betydelig stigning i mavens pH-værdi og 5-ASA-frigivelse fra pH-afhængige formuleringer i mavens alkaliske miljø.
En nylig klinisk undersøgelse viste, at samtidig administration af mesalazin og omeprazol i behandlingen af colitis ulcerosa ikke kun signifikant øgede den terapeutiske effekt sammenlignet med kontrolgruppen, men også mindskede tiden for forsvinden af colitis-symptomer og reducerede recidiv efter behandlingen.10 Forskerne foreslog, at den mulige mekanisme for omeprazol i behandlingen af UC kan være relateret til de fysisk-kemiske egenskaber af omeprazol, som ligner metronidazol. Wiltink et al. undersøgte imidlertid effekten af famotidin som H2-antagonist på absorptionen af forskellige mesalaminformuleringer (Asacol, Salofalk og Pentasa) baseret på acetylmesalazin-assayet i urinen, og til sidst observerede forfatterne uventet en lavere absorption af Asacol i kombination med famotidin24 .
Derimod kan pantoprazol være mere effektivt end omeprazol hos UC-patienter på grund af dets højere biotilgængelighed og længere plasmaeliminationshalveringstid (timer).25 Farmakodynamiske undersøgelser af omeprazol har vist en stigende tendens til reaktivitet med nogle lægemidler. Derfor kan brugen af pantoprazol, en PPI med lavt potentiale til at hæmme CYP2C19, betragtes som en mere sikker behandlingsmulighed.26 Desuden har nogle undersøgelser rapporteret om den antimikrobielle aktivitet af PPI’er mod flere arter af kliniske patogener såsom Heliobacter pylori, Acinetobacter baumannii gennem fremskyndelse af slimhinde-reparation.27,28
Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse af brugen af pantoprazol, en protonpumpehæmmer, til behandling af UC. På trods af sine styrker havde vores undersøgelse begrænsninger. Antallet af UC-patienter var for lille, og der var ingen kontrolgruppe. Desuden var opfølgningstiden ikke lang nok til at vurdere langtidsvirkningerne og komplikationerne. Endvidere er der behov for større undersøgelser, der tager hensyn til flere parametre, for at klarlægge effektiviteten af pantoprazol hos UC-patienter. De foreliggende resultater tyder på, at pantoprazol i kombination med Asacol kan være en ny terapeutisk strategi, der kan forhindre UC-progression hos patienter, der udskiller intakte Asacol-tabletter i afføringen.