Powhatan-krigen, (1622-44), ubarmhjertig kamp mellem Powhatan-indianernes konføderation og de tidlige engelske bosættere i tidevandsafsnittet i Virginia og det sydlige Maryland. Konflikten resulterede i ødelæggelsen af indianermagten. Engelske kolonister, der havde slået sig ned i Jamestown (1607), var i første omgang stærkt motiveret af deres behov for indfødt majs (majs) for at holde fred med Powhatanerne, der beboede mere end 100 omkringliggende landsbyer. Betoningen på samarbejde blev styrket af Powhatan-høvdingen Powhatans og hans datter Pocahontas’ indsats.
Med Powhatans død (1618) havde bosætterne opdaget den meget indbringende tobaksafgrøde og trængte i stigende grad ind i indiansk territorium for at finde nyt, rigt land til opdyrkning. Som modstand mod denne indtrængen ledte konføderationens nye høvding, Opechancanough, Powhatans ældre bror, i 1622 sit folk i et pludseligt angreb mod kolonister i hele området og massakrerede 347 af i alt ca. 1.200 personer. I 14 år fulgte en periodisk krigsførelse; en urolig ro blev brudt i 1644 med et sidste indianeroprør, hvor 500 hvide blev dræbt. Beslutsom britisk modstand, hjulpet af kristne indianere, knækkede samme år det krigsførende forbund, og Opechancanough blev dræbt.