Hallucinationer er opfattelser i fravær af en ydre stimulus og ledsages af en overbevisende fornemmelse af, at de er virkelige. De er et diagnostisk træk ved skizofreni og forekommer hos anslået 60-70 % af personer med denne lidelse, idet auditive hallucinationer er de mest almindelige. Hallucinationer er imidlertid ikke kun forbundet med sygdom, men kan også forekomme hos raske personer. For eksempel viser data fra 6 samfundsundersøgelser i forskellige lande, at 7-30 % af børn og unge rapporterer, at de oplever hallucinationer.1 I forbindelse med sorg efter en ægtefælles død rapporterer en tredjedel til halvdelen af de efterladte ægtefæller om hallucinationer af den afdøde.2,3 Transkulturelle påvirkninger kan også påvirke sondringen mellem virkelighed og fantasi samt det normale i at visualisere billeder og idéer.4 Hos raske mennesker kan pseudohallucinationer endda frembringes efter behag ved mild sanseberøvelse; for eksempel kan levende drømmelignende visuelle billeder fremkaldes hos nogle personer ved at placere 2 halvdele af en bordtennisbold over øjnene og afspille en optagelse af lyden af et vandfald i flere minutter.5 Det neurobiologiske grundlag for hallucinationer er oftest blevet undersøgt hos patienter med skizofreni, selv om undersøgelser, der undersøger hallucinatoriske fænomener hos raske personer, også kan være informative. Det skal dog bemærkes, at det på nuværende tidspunkt er uvist, om hallucinationer genereres af lignende mekanismer hos patienter og raske personer.
Hvor tæt er vi på at forstå de hjernemekanismer, der er ansvarlige for hallucinationer ved psykotiske lidelser som skizofreni? Blandt de forskellige komplekse symptomer på psykotiske lidelser ser det ud til, at hallucinationer kan være et relativt diskret og præcist defineret symptom, og at det derfor er muligt at forstå de involverede hjernemekanismer. Som en første tilgang til undersøgelse af hallucinationers mekanisme er psykologisk normale personer med hallucinationer som følge af læsioner blevet undersøgt, og det blev generelt konstateret, at læsionen befandt sig i hjernebanen for den sensoriske modalitet (f.eks. auditiv, visuel, somatisk) for hallucinationen6 . For eksempel er de komplekse visuelle hallucinationer, der ses i Charles Bonnet-syndromet, oftest forårsaget af skader på det visuelle system som f.eks. makuladegeneration eller læsioner i centralnervesystemets vej mellem øjet og den visuelle cortex.7
For nylig er neuroimaging-teknologi blevet anvendt i ret stor udstrækning i et forsøg på at forstå de hjerneområder og kredsløb, der er involveret i genereringen af hallucinationer. Patienter med skizofreni, der oplever auditive hallucinationer, er blevet undersøgt oftest. Man kunne forvente, at grundlaget for auditive hallucinationer ville være at finde i de hjerneområder, der vides at understøtte normal hørelse, sprogopfattelse og sprogproduktion. For kort at opsummere disse er den primære auditive cortex, som er involveret i opfattelsen af rene toner og tonehøjder, placeret på den dorsale overflade af den overlegne gyrus temporalis. Denne er omgivet af sekundære auditive associationsområder, som er involveret i identifikation af mere komplekse auditive sekvenser som f.eks. de fonetiske træk ved tale (men ikke dens betydning). Den midterste tidsmæssige gyrus indeholder også associationscortex, der reagerer på forståelig tale. De to vigtigste sproglige epicentre er Wernicke-området i den bageste temporale og parietale cortex, som forbinder ords betydning med objekter og begreber, og Broca-området i den nederste frontale gyrus, som er involveret i sætningsproduktion. Desuden menes den forreste cingulære cortex, der er involveret i affekt og opmærksomhed, at være involveret i at give adfærdsmæssig drivkraft til at producere tale, mens den dorsolaterale præfrontale cortex kan give en fornemmelse af den frivillige versus ufrivillige karakter af auditiv opmærksomhed.
Allen og kolleger8 har for nylig leveret en fremragende omfattende gennemgang af neuroimaging-fund om “den hallucinerende hjerne”. Hallucinationer hos patienter med skizofreni er blevet undersøgt med hensyn til ændringer i centralnervesystemets struktur, funktion og konnektivitet. Det mest konsekvente resultat af strukturelle neuroimagingundersøgelser af patienter med auditive hallucinationer er et reduceret volumen af gråt stof i den overlegne gyrus temporalis, herunder den primære auditive cortex. En forholdsvis stor undersøgelse rapporterede også om volumenreduktion i den dorsolaterale præfrontale cortex, hvilket tyder på, at fejlbehæftede frontotemporale interaktioner kan bidrage til oplevelsen af, at hallucinationer er ufrivillige. Funktionelle aktiveringsundersøgelser af aktivt hallucinerende deltagere har generelt rapporteret om øget aktivitet i sprogområder og i den primære auditive cortex, hvilket i høj grad implicerer den overlegne og midterste temporale gyri, selv om forskellige andre ikke-sensoriske kortikale og subkortikale områder også er blevet impliceret. Flere undersøgelser, der undersøger neurale konnektivitet ved hjælp af diffusionstensorafbildning eller funktionel magnetisk resonansafbildning hos patienter med skizofreni, der oplever auditive hallucinationer, har samstemmende vist ændret konnektivitet blandt temporale, præfrontale og anteriore cingulære regioner.
Et vigtigt koncept om oprindelsen af hallucinationer er ideen om, at hallucinerende personer kan fejltilskrive internt genereret tale (eller sensoriske stimuli) som værende fra en ekstern kilde.9 Interessant nok foreslog Blakemore og kolleger10 , at hvis man ser på, hvorfor man ikke kan kildre sig selv, kan det give et vindue til dette fænomen. De foreslår, at vores oplevelse af en selvgenereret taktil eller anden stimulus (f.eks. at kildre sig selv) er dæmpet sammenlignet med en eksternt genereret stimulus (f.eks. at blive kildet af en anden person), fordi vi forudser de sensoriske konsekvenser af en selvgenereret stimulus. De viste, at raske kontroller oplevede selvkildring som mindre intens eller kildrende end taktil stimulering fra en forsøgsperson. I modsætning hertil diskriminerede deltagere med auditive hallucinationer eller passivitetsfænomener (dvs. tab af fornemmelsen af grænsen mellem sig selv og andre) ikke mellem de 2 typer stimuli. De underliggende mekanismer for en sådan fejltilskrivning af selvskabte handlinger er endnu ikke forstået. Man har stillet den hypotese, at sådanne underskud i selvovervågning skyldes manglende konnektivitet mellem de hjerneområder, der iværksætter en handling, og de regioner, der opfatter de sensoriske konsekvenser af handlingen (dvs. et svigt i de følgeskabende udladningsmekanismer).11 Til støtte for dette koncept har flere undersøgelser fundet beviser for nedsat funktionel frontotemporal konnektivitet hos patienter med skizofreni, der blev bedt om at tale eller fuldføre sætninger, og dette var særligt udtalt hos dem med auditive hallucinationer.12,13 Blakemore og kolleger14 har leveret eksperimentelt bevis for, at et andet nødvendigt element, der gør det muligt at skelne mellem selvproducerede og eksterne stimuli, er den korrekte placering af sansestimuli i rum og tid. Nyere undersøgelser har vist, at personer med skizofreni, især personer med passivitetssymptomer, udviser underskud i vurderingen af tidsintervaller, og det er en hypotese, at dette kan bidrage til en dysreguleret tidsmæssig koordinering af information15,16 . En dybere forståelse på et neurobiologisk niveau af, hvordan vi skelner selv fra andre, er klart relevant for forståelsen af hallucinationer, og indsigt i neurobiologien af timing kan også vise sig at være relevant.
En anden interessant tilgang, der er blevet brugt til at studere hallucinationer, er brugen af hypnose til at foreslå hallucinationer hos raske personer. Szechtman og kolleger17 rapporterede, at den højre forreste cingulære cortex blev aktiveret hos hypnotiserbare personer, når de hørte reel ekstern tale, eller når de blev instrueret om at hallucinere under hypnose, men ikke når de forestillede sig tale. De foreslog således, at den forreste cingulære cortex kan være involveret i at tilskrive talen til en ekstern kilde. Som Allen og kolleger påpegede,8 burde man imidlertid også have forventet, at kontrolpersoner (som ikke kunne hallucinere under hypnose) i denne undersøgelse også ville have aktiveret den forreste cingulære cortex, når de hørte ægte tale, men det gjorde de ikke. Interessant nok har Raz og kolleger18 påvist ændret aktivering af den forreste cingulære cortex hos stærkt hypnotiserbare personer, der reagerede på en hypnotisk suggestion (som ikke involverede hallucinationer). Dette rejser muligheden for, at den forreste cingulære cortex kan være involveret i hypnotisk suggestibilitet i sig selv (eller i at tilskrive kontrol til en ekstern kilde, muligvis hypnotisøren) og illustrerer kompleksiteten i fortolkningen af disse typer modeller. En anden normal tilstand, der er blevet foreslået for at give potentiel indsigt i hallucinationer, er REM-søvn (rapid eye movement), da hallucinationer og vrangforestillinger er regelmæssige træk ved REM-søvn19 . For eksempel rapporterede Blagrove og kolleger20 , at kvinder (men ikke mænd) ved opvågnen fra drømme under REM-søvn viste et underskud i overvågningen af selvgenererede kontra eksternt genererede stimuli.
I en sammenfatning af den nuværende viden om neuroimaging af hallucinationer har Allen og kolleger8 foreslået en model for auditive hallucinationer, hvor der er overaktivitet i den primære og/eller sekundære auditive cortex i den overlegne temporale gyrus og ændret konnektivitet med sprogbehandlingsområder i den inferior frontale cortex. Modellen omfatter også svækket kontrol af disse systemer fra den forreste cingulære, præfrontale, præmotoriske og cerebellære cortex. Grundlæggende ser det ud til, at neuroimaging-data har bekræftet forventningen om, at hallucinationer indebærer ændret aktivitet i de neurale kredsløb, der vides at være involveret i normal hørelse og sprog og deres kontrol. Det store spørgsmål om, hvordan denne ændrede aktivitet opstår, er imidlertid stadig ubesvaret. Behrendt21 har fremsat en tankevækkende hypotese baseret på den idé, at perceptuel oplevelse opstår på grund af synkronisering af gamma-svingninger i thalamokortikale netværk. Denne oscillatoriske aktivitet er normalt begrænset af sensorisk input og også af præfrontale og limbiske opmærksomhedsmekanismer. Der er tegn på, at der hos patienter med skizofreni er nedsat modulering af thalamokortikal gammaaktivitet ved eksternt sensorisk input, hvilket gør det muligt for opmærksomhedsmekanismer at spille en fremherskende rolle i fravær af sensorisk input. Dette kan føre til hallucinationer. Desuden kan stressbetingelser/hyperarousal og neurokemiske ændringer, der er karakteristiske for skizofreni (f.eks. abnormiteter i nikotinreceptorerne og dopaminerge hyperaktivitet), være faktorer, der prædisponerer for denne afkobling af sensorisk input fra thalamokortikal aktivitet og patologisk aktivering af thalamokortikale kredsløb ved hjælp af opmærksomhedsmekanismer. Således kan fremskridt i forståelsen af modulering af gamma rytmer og deres rolle i informationsbehandling være særligt relevante for forståelsen af neurobiologien af hallucinationer og andre symptomer på skizofreni. Nyligt elegant arbejde, der fastslår en kritisk rolle for interneuroner, der indeholder parvalbumin (kendt for at være reduceret ved skizofreni) i generering af gamma-svingninger22,23 , giver eksempler på, hvordan grundlæggende neurovidenskabelige undersøgelser på forsøgsdyr bidrager til dette område.
Med hensyn til behandling for at mindske hallucinationer har neuroimaging-resultater givet oplysninger, der er nødvendige for at afgøre, hvilke hjerneområder der kan målrettes til forsøg med repetitiv transkraniel magnetisk stimulation (rTMS) for at reducere auditive hallucinationer. I disse forsøg blev langsom rTMS givet over den højre temporoparietale cortex hos patienter med skizofreni, der oplevede behandlingsresistente auditive hallucinationer. Langsom rTMs blev anvendt, fordi den reducerer hjernens excitabilitet i modsætning til den hurtigere rTMS, der anvendes til at øge hjernens excitabilitet i behandlingen af depression. En nyere metaanalyse24 af disse undersøgelser viste, at rTMS signifikant reducerede auditive hallucinationer med en gennemsnitlig effektstørrelse på 0,76. Til sammenligning påpeger forfatterne, at en metaanalyse af virkningerne af clozapin versus typiske antipsykotika hos patienter med behandlingsresistent skizofreni viste en gennemsnitlig effektstørrelse på 0,48, idet den samlede score på Brief Psychiatric Rating Scale25 blev anvendt som resultat (selv om denne sidstnævnte metaanalyse ikke havde til formål at undersøge hallucinationer specifikt). Således kan rTM’er være et potentielt effektivt behandlingsalternativ til behandlingsresistente auditive hallucinationer.
Samlet set afspejler litteraturen de forvirrende udfordringer, der er forbundet med at undersøge en højere mental proces som en hallucination. I undersøgelser med menneskelige deltagere kan neurale processer kun påvises at korrelere med hallucinationer, men ikke at være endeligt årsag til dem. Dyremodeller er ofte blevet brugt til at levere beviser for årsagssammenhængen. Adfærdsobservation tyder på, at dyr som aber og hunde har evnen til at skelne, om vokalisering stammer fra dem selv eller fra andre dyr. Man kunne således forvente, at de under unormale forhold kan forveksle internt genererede repræsentationer af lyde med at komme fra et andet dyr. Det er imidlertid problematisk at foretage en adfærdsmæssig vurdering af den mulige forekomst af sådanne “hallucinationer” hos et dyr. I undersøgelser, hvor aberne får stoffer, der er kendt for at fremkalde psykoser hos mennesker, er der observeret adfærdsændringer.26,27 Ændringer, der er blevet kategoriseret som hallucinerende adfærd (f.eks. reaktioner på ikke-apparente stimuli, stirren i længere perioder), er imidlertid for uspecifikke til forskning rettet mod hallucinationers mekanismer.
Sammenfattende har vi, selv om der er opnået nyttig indsigt, stadig lang vej igen, før vi fuldt ud forstår, hvad der forårsager skizofreniens “stemmer” og “syner”. Det er håbet, at denne korte redaktionelle udflugt i emnet vil fremkalde øget interesse og tankevirksomhed omkring dette fascinerende og udfordrende emne.