PMC

GENETIK, ØKONOMI OG FOLKESUNDHED

Vi ser ingen grundlæggende grund til, at denne fremgangsmåde ikke kan gentages i andre sammenhænge (se boksen på denne side). Omkostningerne til genotypebestemmelse falder hurtigt, og industrien vil snart levere “$1000-genomet”, som koster mindre end mange rutinemæssige diagnostiske test og betydeligt mindre end en ny kørestol.34 Ifølge en nyere retningslinje35 koster den standarddiagnostiske evaluering af et barn med uspecifik global udviklingsforsinkelse mellem $10 000 og $20 000 (tabellen er tilgængelig som supplement til online-versionen af denne artikel på http://www.ajph.org). Hvert år investerer vi det, der svarer til blot 2 sådanne undersøgelser – ca. 35 000 USD – i molekylære undersøgelser, der anvendes til at kortlægge og udvikle testning for 5 til 16 nye patogene alleler. Ved at tilpasse billig smeltekurveanalyse (50 $ pr. kørsel, 4 timers ekspeditionstid)32 til at påvise disse tilstande fjerner vi årligt omkring 700 000 $ i unødvendig diagnostisk testning.

Og selv om genotypetjenester øger driftsomkostningerne i en primær sundhedsplejeindstilling, er omkostningerne ved uvidenhed stejlere. Spædbørn med uopdagede genetiske sygdomme forsvinder ikke fra det medicinske system; de udvikler senere handicap og kroniske sygdomme og kræver betydelige medicinske ressourcer. Den samlede omkostningsbesparelse afhænger af, at der investeres mere i nogle tjenester (f.eks. molekylær diagnostik og infrastruktur til primær pleje) for at reducere behovet for andre tjenester (hospitalsindlæggelse og kronisk pleje).

I Lancaster County, Pennsylvania, har forebyggende genomisk medicin en målbar effekt på folkesundheden: blandt 110 genetiske sygdomme, der behandles på klinikken, kan 41 % nu behandles på afgørende vis. For yderligere 36 % gør informeret medicinsk behandling det muligt for børn at lide mindre og leve mere uafhængigt. Vores driftsudgifter på 1,5 mio. USD sparer Plain-samfundet for mellem 20 og 25 mio. USD i samlede lægeudgifter hvert år (ca. 12 000 USD pr. patient pr. år). Når der tages højde for en vis usikkerhed i sådanne skøn, er konklusionen ligetil: genomforskning kan anvendes i lokalsamfundene for at levere bedre sundhedspleje til lavere omkostninger, men det kræver en balance mellem opdagelsesvidenskab og gennemførelsesvidenskab.36-38

Systemer for medicinsk behandling, der gør det muligt for klinikere og molekylærbiologer at arbejde side om side i passende omfang, idet de først og fremmest beskæftiger sig med patientpleje39 , er et middel til at sikre, at genbaserede metoder til overkommelige priser bliver en bæredygtig kraft i medicinsk praksis.16,40-42 Kritikere, der hævder, at sociale og kulturelle faktorer dikterer, hvad der udgør “passende teknologi” i en bestemt situation43,44 , bør huske, at personer, der er født med alvorlige genetiske læsioner, er ofre for tilfældigheder og bør have fortrinsret til de praktiske fordele ved videnskabelige fremskridt (http://www.un.org/en/documents/udhr).36,38,43,45

Den gamle orden amish- og mennonitiske (Plain) befolkning i Pennsylvania nedstammer fra schweiziske anabaptistiske indvandrere, der kom til den nye verden i begyndelsen af det 18. århundrede på flugt fra to århundreders voldsom religiøs forfølgelse. De spredte sig i mange små endogame landbrugsbopladser i hele Nordamerika og har undgået moderne måder, herunder sygeforsikring. Deres sundhedsrisici er dybt forankret i denne historie: befolkningsflaskehalse og genetisk drift gav anledning til en særlig fordeling af patogene alleler blandt de nordamerikanske bosættelser, der har forårsaget mange individuelle og fælles lidelser i de sidste 2 århundreder, som er blevet forværret af dårlig adgang til det markedsbaserede amerikanske sundhedssystem.

I 1989 etablerede vi den almennyttige Clinic for Special Children (Figur A, tilgængelig som supplement til online-versionen af denne artikel på http://www.ajph.org) for at tage os af Plain-børn med genetiske lidelser. Grundlæggende mål for vores praksis var at identificere de regionale genetiske årsager til handicap og sygdom hos børn, at anvende teknologier på området til at diagnosticere og behandle dem og at gøre behandlingen tilgængelig og overkommelig. Klinikken fik støtte fra de lokale anabaptistiske samfund, som kom til at se den som en værdifuld investering i deres børn; de gav lederskab og økonomisk opbakning til et velgørende regionalt sundhedsinitiativ, der var fundamentalt forskelligt fra det profitdrevne amerikanske sundhedsmarked. 95 % af vores patienter er ikke forsikrede, og klinikken modtager ingen statslige eller føderale midler. I 2010 brugte vi 1,5 millioner dollars på at yde omfattende lægehjælp til 1877 patienter (799 dollars pr. patient) og tilbød molekylær testning på stedet for 103 forskellige patogene alleler.

Gebyrer dækker en tredjedel af budgettet. En yderligere tredjedel udgør bidrag fra individuelle donorer, hvoraf mange vælger at forblive anonyme. En tredjedel af budgettet indsamles gennem 4 årlige quiltauktioner, der arrangeres af Plain-folket. Den største af disse, der fejrede sit 20-års jubilæum i Leola, Pennsylvania, indbragte 310 000 dollars på 9 timer gennem salg af donerede quilts, møbler, hjemmelavet mad og landbrugsvarer. Til sammenligning var sundhedsudgifterne i 2010 for den amerikanske befolkning på 8344 dollars pr. person, hvoraf halvdelen blev betalt af delstats- og forbundsregeringer og resten delt nogenlunde ligeligt mellem patienter og private forsikringsselskaber.

Genetiske flaskehalse findes inden for arabiske og israelske nationer, nordiske lande, Indien og andre dele af Asien, visse afrikanske og latinamerikanske delbefolkninger og blandt indianske indianere, First Nations og andre oprindelige folk. Hver af disse befolkninger vil have en særlig konstellation af genetiske sygdomsrisici, og det er afgørende for effektive folkesundhedsinitiativer at forstå denne mangfoldighed. Der er allerede iværksat genotypebestemmelsesprojekter med fokus på folkesundhed i Mexico, Indien og Thailand. Blandt disse forskellige befolkningsgrupper skal genomikken integreres i den medicinske praksis i en tæt matrix af regionale økonomiske detaljer og kliniske fakta. Vage eller ubestemte kliniske oplysninger begrænser ofte nytteværdien af store genomviddeassocieringsundersøgelser inden for “den almindelige befolkning”. Dette problem opstår naturligt i et system, der adskiller de mennesker, der foretager kliniske observationer og yder pleje, fra dem, der producerer genetiske data. I en vigtig forstand er dette problemets kerne. De mange niveauer i den menneskelige organisation – genetisk struktur, nærliggende miljøforhold, fysiologi, økonomi og kultur – er uadskillelige med henblik på at forstå og behandle sygdom.

Regionale eller befolkningsbaserede initiativer til kontrol af genetiske sygdomme bør informere det bredere spektrum af forskning i genomforskning af mennesker. I løbet af det sidste årti har vores tilgang tiltrukket sig opmærksomhed fra forskere andre steder. Mange samarbejdende klinikere og forskere er interesserede i, hvordan “lille” videnskab kan informere om grundlæggende problemer i biologien og lede “stor” genomforskning i klinisk nyttige retninger. Historien om CNTNAP2 er et sådant eksempel. I 2006 samarbejdede vi med Translational Genomics Research Institute (http://www.tgen.org/) om at identificere et homozygot 3709delG frameshift i exon 22 af CNTNAP2 blandt en gruppe nært beslægtede Amish-børn, som havde kompleks partiel epilepsi og autisme. Efterfølgende undersøgelser identificerede CNTNAP2-varianter hos ikke-Amish-patienter i hele verden, som havde forskellige kliniske præsentationer, herunder idiopatisk autisme, epilepsi, sprogforstyrrelser og skizofreni. Disse opdagelser satte gang i forskningen i CNTNAP2’s funktion under den menneskelige hjerneudvikling og identificerede dens rolle i frontallappens konnektivitet og modulering af FOXP2, et kritisk protein i udviklingen af sprog.

Undersøgelsen af mange andre mendelske og “komplekse” sygdomme (f.eks. depression, fedme, type 2-diabetes) vil sandsynligvis blive beriget af fokuserede regionale undersøgelser. Disse almindelige tilstande opstår som følge af interaktioner mellem flere genvarianter i forbindelse med epigenetiske, miljømæssige og stokastiske faktorer. Opdagelsen af sjældne, stærkt penetrerende alleler blandt små sociale grupper kan være nøglen til at afdække deres grundlæggende genetiske fundamenter. Vi har for nylig iværksat fælles genetiske undersøgelser af bipolar sygdom, opmærksomhedsforstyrrelse og svær depression i Plain-populationerne i Pennsylvania og er gået sammen med Broad Institute (http://www.broadinstitute.org) for at afgøre, hvordan dybe sekventeringsteknologier effektivt kan anvendes i primærsektoren.

Hvor Clinic for Special Children blev oprettet, havde Plain-børn med ahornsirup urinsygdom, glutarsyreæmi type 1 og andre komplekse genetiske lidelser en fragmenteret pleje, der var dyr og ineffektiv; forældre var uuddannede om hjemmestyring, rejste 160 km eller mere i medicinske nødsituationer og betalte kontant for ydelser til en sats, der var 3-4 gange højere end standard Medicaid-godtgørelsen. Dødeligheden i barndommen som følge af ahornsirupurinsygdom var 39 %, og 94 % af amish-børnene med glutarsyreæmi type 1 var fuldt handicappede af metaboliske slagtilfælde inden 2-årsalderen. Før 1989 ankom mennonitter, der blev født med ahornsirupurinsygdom, kritisk syge til regionale børnecentre, hvor de i gennemsnit opholdt sig i 12 uger. Disse hospitalsindlæggelser kostede 50 000 dollars eller mere. Blandt de 61 % af de patienter, der overlevede barndommen, var de fleste moderat eller alvorligt handicappede. Efter barndommen blev hver patient indlagt ca. en gang årligt i 7 dage, hvilket i dag ville koste gennemsnitligt 8 000 $ pr. dag (interval = 1000 $ – 38 000 $ pr. dag).

Siden 1989 har vi behandlet mennonitisk ahornsirupurinsygdom hos 68 patienter longitudinalt fra nyfødtperioden. Halvdelen af dem blev målrettet på grund af en positiv familiehistorie eller bærerundersøgelse og diagnosticeret på stedet mellem 12 og 24 timer efter fødslen; alle disse børn overgik sikkert til hjemmet. Resten blev diagnosticeret ved screening af nyfødte og indlagt på hospitalet i gennemsnit i 5 dage.

Klinikken udviklede økonomisk overkommelige aminosyretest på stedet, protokoller for velvære-dage og sygedage i hjemmet og on-demand parenteral nødopløsning, så nordøstlige mennonitter født i dag med ahornsirupurinsygdom kan forvente at vokse op sundt (figur B, tilgængelig som et supplement til online-versionen af denne artikel på http://www.ajph.org).

Vi ser på første hånd, hvorfor pædiatrisk praksis er et så vigtigt sted at samle og anvende vores voksende viden om humangenetik; her kan vi bedst udnytte dens forebyggende kraft. Ligesom ahornsirupurinsygdom og glutarsyreæmi type 1 kan omkring halvdelen af de genetiske lidelser, vi behandler, forårsage store handicaps, og mange af disse kan behandles. Clinic for Special Children investerer kraftigt i forskning og metoder, der har til formål at opdage spædbørn, der er genetisk udsatte, før de udvikler hjerneskader.

Få har forsøgt at sætte en dollarværdi på denne type strategi, men i 2004 anslog Centers for Disease Control and Prevention de livstidsomkostninger, herunder omkostninger til lægehjælp, hjælpemidler, transport, specialundervisning og tabt produktivitet for handicappede personer og deres plejere, der er forbundet med diagnoserne mental retardering, cerebral parese, høretab og synshandicap. Justeret for en medicinsk inflationssats på 6,1 % varierede de fra 630 000 USD (høretab) til 1 530 000 USD (mental retardering) pr. levetid. Disse skøn viser, at forebyggelse af større neurologiske handicap hos ca. 200 børn i løbet af klinikkens 20-årige historie har sparet Plain-samfundene for ca. 270 millioner dollars i omkostninger i forbindelse hermed. Klinikkens kumulative driftsomkostninger i samme periode var $18,3 millioner.

En Amish-dreng med alvorlig psykomotorisk forsinkelse og standset hjernevækst (figur C, tilgængelig som supplement til online-versionen af denne artikel på http://www.ajph.org) forblev uden en diagnose efter en omfattende undersøgelse på et tertiært center. Vi identificerede efterfølgende en homozygot mutation i MTHFR-genet (c.1129C > T), som koder for 5,10-methylentetrahydrofolatreduktase, og fandt en 30 % bærerfrekvens for denne allel inden for Somerset County Amish-bosættelsen. I samarbejde med Pediatrix Screening Laboratory har vi udviklet en realtids-polymerasekædereaktionsmetode til påvisning af MTHFR c.1129C > T-allelen i tørrede filterpapirblodpletter. Det første barn, der blev diagnosticeret ved realtidspolymerasekædereaktion, var søsteren til proband (til højre), begyndte behandling i sin anden leveuge og har haft normal hjernevækst og udvikling i løbet af 4 års opfølgning.