Alle ved, at bakteriel resistens over for antibiotika er en dårlig ting, i hvert fald for mennesker og dyr, hvis ikke for bakterier. Lægemidler, der var effektive til behandling af infektioner, der er erhvervet i samfundet og på hospitaler, er det ikke længere, fordi målbakterierne er resistente over for deres virkning. Der kan ganske vist gå et stykke tid, før vi virkelig går ind i den forudsagte “postantibiotiske æra”, hvor almindelige infektioner ofte er uhelbredelige. Allerede nu kan konsekvenserne af resistens hos visse bakterier imidlertid måles som en stigning i sygdomsforekomstens varighed og omfang, højere dødelighed og større udgifter til hospitalsindlæggelse for patienter, der er inficeret med resistente bakterier, i forhold til patienter, der er inficeret med følsomme stammer (1). Der er blevet godkendt snesevis af nye antimikrobielle stoffer i USA i løbet af det sidste halve århundrede, men næsten alle “nye antibiotika”, der er blevet introduceret i de sidste 40 år, har været relativt små kemiske varianter af stoffer, som bakterier allerede har udviklet resistens over for. Som følge heraf har bakterierne hurtigt tilpasset de eksisterende resistensmekanismer for at undgå de nye stoffer. Faktisk er kun en enkelt kemisk ny klasse af antibakterielle midler, oxazolidinonerne, blevet introduceret til klinisk brug siden 1970’erne.
Der er ingen tvivl om, at resistensproblemet er vores egen skyld og en direkte konsekvens af menneskers hensigtsmæssige såvel som uhensigtsmæssige brug af disse “vidundermidler”. De mange opfordringer til en mere forsigtig brug af antibiotika (http://www.healthsci.tufts.edu/apua/apua.html) er velbegrundede, om end tilsyneladende unødvendige. Hvem ville indrømme at være imod en forsigtig anvendelse af noget som helst? Selv om det ikke er klart, at vi ved at reducere vores brug af disse lægemidler alene vil kunne vende den voksende bølge af resistens (2-5), kan vi helt sikkert bremse og måske endda stoppe denne bølge. Men hvordan kan vi reducere brugen af antibiotika? Selv om mange beslutninger om ordination af antibiotika i humanmedicin kan være sorte eller hvide (klart medicinsk nødvendige eller klart ikke indicerede), er der en stor gråzone, hvor de giver en lille, men betydelig klinisk fordel for den enkelte (f.eks. hurtigere helbredelse af akut otitis media) eller en psykologisk fordel for patienten (f.eks. en placeboeffekt) og/eller lægen (f.eks. for at lette afslutningen af en konsultation). Disse gråzoneanvendelser af antibiotika skal afvejes mod den yderligere skade for befolkningen som helhed, som det yderligere selektive pres for antimikrobiel resistens medfører. I sådanne sammenhænge er det en vurderingssag at afgøre, hvad der er en hensigtsmæssig anvendelse af et antibiotikum, hvor kulturelle, sociale, psykologiske og økonomiske faktorer spiller mindst lige så stor en rolle som kliniske og epidemiologiske overvejelser.
Over halvdelen af de antibiotika, der produceres i USA, anvendes til landbrugsformål.
Artiklen i dette nummer af Smith et al. (6) fokuserer på det teater af antibiotikaanvendelse, som i mere end tre årtier (7) har været det vigtigste mål for dem, der kæmper for at reducere antibiotikaanvendelsen: deres anvendelse til vækstfremme og behandling af dyr til konsum. Over halvdelen af de antibiotika, der produceres i USA, anvendes ifølge et nyligt skøn (8) til landbrugsformål, og der er ingen tvivl om, at denne anvendelse af disse lægemidler har bidraget til den generelt høje hyppighed af resistente bakterier i tarmfloraen hos kyllinger, svin og andre fødevaredyr. Reguleringen af anvendelsen af antibiotika i landbruget har imidlertid været kontroversiel, hovedsagelig fordi de politiske beslutningstagere er blevet opfordret til at afveje de klare fordele for dyresundheden og de økonomiske fordele ved brugen af antibiotika for fødevareproducenter, lægemiddelvirksomheder og muligvis også for forbrugerne mod en trussel mod menneskers sundhed, som ofte er vanskelig at kvantificere præcist. Antibiotikaanvendelse hos dyr har mindst fire potentielle virkninger på menneskers sundhed, som hver især indebærer særskilte udfordringer med hensyn til entydig dokumentation og kvantitativ måling.
Den mest let påviselige og kvantificerbare virkning af antibiotikaanvendelse hos dyr og resistens i dyrefloraen på menneskers sundhed er gennem zoonotiske infektioner, som sjældent overføres mellem mennesker. Ved at indtage forurenet kød (eller andre fødevarer, der er blevet krydskontamineret med husdyrgødning eller med kødbårne bakterier under tilberedningen) kan mennesker blive smittet med bakterier, der kan være patogene for mennesker, og som er resistente over for et eller flere af de lægemidler, der kan bruges til at behandle disse infektioner. Et eksempel, der har givet anledning til megen diskussion i den seneste tid, er gastroenteritis (fødevareforgiftning) forårsaget af Campylobacter jejuni, der er resistent over for fluoroquinoloner (ciprofloxacin og beslægtede forbindelser). Blandt de mange anvendelsesmuligheder for fluorkinoloner er, at de bruges til at behandle kyllinger for bakterieinfektioner, og der er fundet fluorkinolonresistente Campylobacter i rå kylling. Det ser således ud til, at indtagelse af kyllinger er en risikofaktor for erhvervelse af en fluoroquinolonresistent Campylobacter-infektion, og nogle undersøgelser, men ikke alle, har støttet denne påstand. I en nyere risikovurderingsundersøgelse, der er bestilt af den amerikanske Food and Drug Administration (FDA), anslås det, at ca. 8 000-10 000 personer i USA hvert år får fluoroquinolonresistente Campylobacter-infektioner fra kylling og forsøger at behandle disse infektioner med et fluoroquinolon (9). Molekylære epidemiologiske undersøgelser giver yderligere støtte til årsagssammenhængen mellem kyllingeforbrug og fluoroquinolonresistente Campylobacter-infektioner. De Campylobacter-stammer, der findes i kyllingekød, synes at være identiske med dem, der er ansvarlige for infektioner hos mennesker (10).
Men selv i denne tilsyneladende enkle situation er der dog forbehold ved en entydig dokumentation og kvantificering af virkningerne af antibiotikaanvendelse hos konsumdyr på menneskers sundhed. For det første er tilstedeværelsen af identiske stammer af fluorokinolonresistente Campylobacter hos kyllinger og hos mennesker ikke årsagssammenhæng mellem brugen af fluorokinoloner hos kyllingerne og de resistente stammer. Der er rigelig dokumentation for, at bakterier, herunder resistente stammer, kommer ind i fjerkræmiljøet fra mange forskellige kilder (11), og at overførsel af resistente bakterier på en bedrift kan forekomme uden antibiotikaformidlet selektion (12). Mennesker kan således få resistente infektioner fra fødevaredyr, selv om disse dyr ikke anvender antibiotika. For det andet har epidemiologiske undersøgelser påvist andre risikofaktorer for Campylobacter-infektion hos mennesker, herunder kontakt med kæledyr som hunde og katte. Disse dyr kan behandles med fluorokinoloner, men testes sjældent som potentielle kilder til infektion hos mennesker.
Der er desværre endnu vanskeligere at dokumentere entydigt og endnu vanskeligere at kvantificere de tre andre måder, hvorpå antibiotikaanvendelse og antibiotikaresistens hos dyr, der anvendes til fødevarer, kan påvirke menneskers sundhed. Det første af disse mulige bidrag er som grobund for resistensgener og operoner, for ophobning af disse gener på integroner og deres flytning til plasmider og andre accessoriske elementer. Det vil sige, at brugen af dyr i princippet kan være en selektiv kraft, der er ansvarlig for samling af resistensgenklynger og flytning af disse gener og klynger fra deres forfædres bakterier til pattedyrs kommensale og patogene bakterier. For det andet kan de bakterier, der lever i fødevaredyr, når først det genetiske maskineri til resistens eller multipel resistens er samlet, fungere som et reservoir for resistenskoderende plasmider og andre accessoriske elementer, og størrelsen af dette reservoir vil blive forøget af antibiotikaanvendelse i landbruget. Når mennesker indtager disse kommensale dyr, kan de overføre deres resistenselementer til andre stammer eller arter, der er patogene for mennesker. I dette tilfælde fungerer bakterier fra zoonotiske kilder som vektorer, der overfører resistensgener til den menneskelige bakterieflora. Endelig er der bidraget fra antibiotikaanvendelse hos dyr, der anvendes til fødevarer, til resistens hos bakterier, der deles af dyr, der anvendes til fødevarer, og mennesker, og som smitsomt overføres mellem mennesker. Blandt de mest berygtede af disse eksempler er vancomycinresistente stammer af Enterococcus, som plager hospitalernes intensivafdelinger. I denne situation er det klart, at resistente organismer kan komme ind i den menneskelige flora ved kontakt med husdyr, men størstedelen af eksponeringen af mennesker sker ved overførsel fra et menneske til et andet (hovedsagelig på hospitaler) snarere end ved direkte eksponering for animalske kilder og forstærkes af den omfattende brug af vancomycin i disse omgivelser.
Og selv om disse tre sidste bidrag fra antibiotikaanvendelse hos husdyr til menneskers sundhed er svære at dokumentere direkte og kvantificere empirisk, tilbyder Smith et al.s (6) artikel i dette nummer af PNAS en måde at vurdere det sidste af disse mulige bidrag (og til en vis grad det næstsidste) kvantitativt på. De behandler og giver svar på spørgsmål, som bør være af stor interesse for de politiske beslutningstagere, der udarbejder regler for brugen af antibiotika til dyr til konsum: Hvis menneskers eksponering for antibiotikaresistente bakterier fra fødevaredyr kunne begrænses eller forhindres, hvor stor en forskel ville det så gøre for disse bakteriers (og resistenskoderende accessoriske elementers) indvirkning på menneskers sundhed, og hvilke faktorer påvirker størrelsen af denne forskel?
Smith et al. (6) anvender en enkel, men realistisk matematisk model, hvor der er en konstant tilstrømning af resistente bakterier via fødevarer til den menneskelige befolkning. På grundlag af analysen af denne models egenskaber konkluderer de, at for bakterier som enterokokker, der hyppigt overføres mellem mennesker, vil “input” af resistente stammer fra fødevarekæden kun gøre en lille forskel i den endelige ligevægtsprævalens af resistente stammer i den menneskelige befolkning. Årsagen til denne konklusion er intuitivt tiltalende; indførslen af resistente bakterier fra animalske kilder er lille i forhold til den forstærkning, der opnås ved menneskers brug af antibiotika og ved overførsel af resistente stammer mellem mennesker. Mere mundret sagt støtter deres teoretiske resultater ordsproget om, at når først hesten er flygtet fra stalden, er det for sent at lukke døren. På den anden side peger deres resultater også på den rolle, som antibiotikaanvendelse hos dyr, der anvendes til fødevarer, kan have spillet i forbindelse med at åbne døren, om ikke helt at åbne den. Brugen af antibiotika hos konsumdyr har måske kun en ringe indvirkning på den endelige forekomst af resistens hos menneskelige kommensaler, men hvis omfattende brug af antibiotika hos dyr går forud for omfattende brug af lægemidler hos mennesker, kan brugen hos dyrene meget vel forkorte den tid, der går, før resistens bliver problematisk i den menneskelige flora.
De forordninger, de gennemfører, kan komme for sent til at forhindre spredningen af resistens mod det pågældende lægemiddel i menneskers kommensale og patogene bakterier.
Fundet af Smith et al. (6) tyder på, at når først der er beviser for den medicinske virkning af antimikrobiel brug (som målbare frekvenser af resistente infektioner hos mennesker af kommensale bakterier, der er resistente over for klinisk vigtige lægemidler), vil en regulering af anvendelsen af disse lægemiddelklasser hos dyr have ringe eller ingen effekt. Hvis dette resultat er gyldigt og generelt, skaber det et problem for lovgiverne. Stillet over for industrien og det politiske pres for at påvise et “videnskabeligt grundlag” for begrænsninger i anvendelsen af antimikrobielle stoffer kan de bestemmelser, som de gennemfører, komme for sent til at gøre noget for at forhindre spredningen af resistens over for det pågældende lægemiddel i menneskers almindelige og patogene bakterier. Dette dilemma er ikke unikt for brugen af antibiotika til dyr. Ved udformning af politikker, der påvirker infektionssygdomme (14), det globale klima (15) eller andre systemer med deres egen interne dynamik, kan det at vente, indtil der er beviser for en afgørende skade, resultere i en forspildt mulighed for at forebygge skade, fordi virkningerne af en politikændring, når skaden er sket, kan være svage eller forsinkede. I sådanne situationer skal ønsket om et videnskabeligt grundlag for lovgivningsmæssige foranstaltninger afvejes mod de potentielle risici ved at undlade at handle. At definere disse potentielle risici, som Smith et al. har gjort, bliver da en vigtig rolle for videnskabelige undersøgelser ved siden af de mere konventionelle bestræbelser på at dokumentere eksisterende skader.
Den anden side af dette resultat af Smith et al. (6) har også potentiale til at være kontroversiel. I det væsentlige antyder de, at tilsynsmyndighederne ikke bør være særlig bekymrede over brugen af lægemidler hos dyr, for hvilke resistente kommensaler allerede er problematiske hos mennesker. Dette forslag står i kontrast til den traditionelle anbefaling om kun at tillade anvendelse på dyr for de lægemidler, der sjældent anvendes i humanmedicin. Som Smith et al. konkluderer, “bør landbrugets anvendelse af antibiotika i nye resistensklasser udskydes, indtil perioden med maksimal medicinsk nytteværdi er overstået.”
Deres konklusion kunne ses, og vil uden tvivl blive set som støtte til fortsat anvendelse af antibiotika til konsumdyr. Hvis et lægemiddel, der anvendes til at behandle eller fremme væksten hos dyr til konsum, har ringe eller ingen indvirkning på menneskers sundhed, er gavnligt for dyrenes sundhed og reducerer omkostningerne ved fødevareproduktion, hvorfor så ikke bruge det? Men som Smith et al. (6) advarer om, er der forbehold forbundet med denne fortolkning af deres resultater. Den ene er, at deres konklusion gælder for resistens hos bakterier, der overføres mellem mennesker, hvor størstedelen af den menneskelige resistens kan tilskrives menneskers brug af disse lægemidler. Deres konklusion gælder ikke for rent zoonotiske infektioner hos mennesker, hvor resistens kan udelukke effektiv behandling, som f.eks. antibiotikaresistente Campylobacter- eller Salmonella-infektioner, der er erhvervet gennem kød (10, 16). Endelig tager deres model og analyse ikke højde for problemet med associeret linkage-selektion i bakteriestammer eller plasmider, der bærer flere gener for resistens over for forskellige antibiotikaklasser. F.eks. kan brugen af tetracyklin hos dyr, der anvendes til fødevarer, have ringe eller ingen indvirkning på nytten af tetracyklin til human brug, fordi det sjældent anvendes til behandling af fødevarebårne infektioner eller infektioner hos kommensale bakterier, der er erhvervet gennem fødevarer. Anvendelse af tetracyklin hos dyr kan dog meget vel øge hyppigheden af flere antibiotikaresistente plasmider, som ud over tetracyklinresistens også bærer gener for resistens over for antibiotika, for hvilke resistens hos humane patogener og kommensale bakterier ville være mere problematisk. De samme principper gælder for multiresistente bakteriestammer, uanset om resistensen er plasmidbåren eller kromosomal.
Kontroversen om bidraget fra antibiotikaforbruget i landbruget til klinisk vigtig resistens i humanmedicin næres og opretholdes af problemet med at opnå direkte, kvantitative oplysninger om omfanget og arten af dette bidrag. I artiklen af Smith et al. (6) tilbyder en alternativ måde at evaluere dette bidrag på ved hjælp af matematiske modeller af de processer, der er involveret i spredningen af resistens fra dyr, der anvendes til fødevarer, til mennesker. Som Smith et al. understreger, skal deres model ikke opfattes som en præcis risikovurdering eller en kvantitativ forudsigelse, men snarere som en illustration af mulige mekanismer. Ikke desto mindre har de gjort sig umage med at opstille antagelser, der er i overensstemmelse med det kendte, og som giver biologisk mening. Der er helt sikkert behov for yderligere undersøgelser for at dokumentere og måle mange af disse biologiske processer. Mere umiddelbart argumenterer Smith et al. imidlertid for, at begrænsninger i brugen af antibiotika til dyr ikke altid kan vente på uomtvistelige beviser for skade, og at sådanne forsinkelser kan resultere i en tabt mulighed for at bevare nytten af antibiotikaklasser i humanmedicin. De rejser også den pointe, at der under visse omstændigheder kan være ringe eller ingen skade på menneskers sundhed, hvis de antibiotika, der anvendes til dyrebrug, er antibiotika, som der allerede er resistens over for i bakterier, der er almindelige beboere og opportunistiske patogener hos mennesker.