PMC

DISCUSSION

Den erhvervede form af LQTS er en potentielt dødelig medicinsk tilstand, som kan forværres af en lang række både hjerte- og ikke-hjertemedicin. Som sådan bør læger i alle specialer være opmærksomme på LQTS og have kendskab til de lægemidler, der forværrer den. Mere end 50 lægemidler, der er godkendt af Food and Drug Administration (FDA), kan påvirke QT-intervallet. De mest potente QT-forlængende lægemidler er antiarytmiske midler, især amiodaron, dofetilid, quinidin og sotalol, hvor quinidin muligvis har det mest torsadogene potentiale. Eksempler på ikke-hjertemedicin (Tabel (Tabel22) omfatter antibiotika (makrolider og quinoloner), antidepressiva (tricykliske midler og selektive serotonin-genoptagelseshæmmere), antipsykotika (haloperidol og phenothiaziner) og antiemetika som ondansetron. Arizona Center for Research and Education on Therapeutics vedligeholder en aktuel online-reference for medicin, der kan forlænge QT-intervallet (4). Lægemidlerne er medtaget på listen på grundlag af oplysninger fra den medicinske litteratur, FDA-godkendte lægemidlers etikettering og rapporter, der er indsendt til FDA’s database Adverse Events Reporting System.

Mekanismen for de fleste potentielt QT-forlængende lægemidler er hæmning af den KCNH2-kodede HERG-kaliumkanal (human ether-à-go-go relateret gen), der er kodet af KCNH2 (5). HERG-kanalen medierer IKr (den hurtige komponent af den forsinkede rektificerende kaliumstrøm), som er vigtig for fase 3 af hjertets aktionspotentiale repolarisering (Figur (Figur55)). Hæmning af denne strøm resulterer i forlængelse af aktionspotentialets varighed og et forlænget QT-interval.

Interessant nok er mutationer i den KCNH2-kodede IKr-kanal også ansvarlige for medfødt type 2 LQTS (LQT2). Undertrykkelse af IKr-funktionen, enten på grund af genetiske defekter eller negative lægemiddelvirkninger, kan føre til LQTS. Lægemiddelinduceret LQTS og LQT2 er således delvist fænokopier, der stammer fra enten farmakologisk eller genetisk medierede forstyrrelser i IKr-kaliumkanalen. Faktisk anslås det, at ca. 10 % af patienterne med lægemiddelinduceret LQTS faktisk besidder hvilende LQTS-modtagelighedsmutationer, og en bivirkning ved et lægemiddel kan være den sentinelbegivenhed, der afslører tilstedeværelsen af den underliggende medfødte LQT2 (6). “Repolariseringsreserve” beskriver den redundans af repolariseringsstrømme, der gør det muligt for en LQTS-mutation at forblive klinisk tavs, men kun at producere kliniske manifestationer, når en anden insult som f.eks. et lægemiddel eller en elektrolytforstyrrelse er sammenfaldende (6). En af vores patienter havde en persistens af QTc-forlængelse på trods af at undgå krænkende medicin og korrigere elektrolytterne, hvilket kan tilskrives latent medfødt LQT2.

Alle fire patienter havde mindst én risikofaktor for LQTS og TdP ud over det krænkende lægemiddel. De fleste patienter med lægemiddelinduceret TdP har en eller flere risikofaktorer såsom høj alder (>65 år), bradykardi, hypokalæmi, hypomagnesiæmi, okkult eller latent medfødt LQTS og kvindeligt køn (7). Lægemidler betragtes mere hensigtsmæssigt som bidragydere til den samlede risiko end som årsager til en idiosynkratisk hændelse. Selv om der er rapporteret tilfælde af lægemiddelinduceret QT-forlængelse og TdP i fravær af prædisponerende faktorer, bør behandlere være særligt forsigtige og have en øget opmærksomhed i tilstedeværelsen af sådanne risikofaktorer.

Tre af vores patienter var kvinder. Kvindeligt køn er den hyppigst associerede risikofaktor for TdP (8). Sammenlignet med mænd har kvinder en længere QTc og større respons på lægemidler, der blokerer IKr (9). En mulig forklaring på denne observation er, at kønshormoner kan ændre ekspressionen af ionkanaler (9).

Hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi blev set hos tre af vores patienter. Begge elektrolytforstyrrelser er forbundet med en øget risiko for LQTS og TdP. Hypokalæmi og hypomagnesiæmi ses ofte hos patienter på antiarytmika. Ofte er dette sekundært til samtidig diuretikabehandling for associerede hjertesygdomme eller er en konsekvens af opkastning og diarré fra en ubeslægtet sygdom. Det er postuleret, at øget IKr-blokade kan være drevet af hypokaliæmi (10).

Mekanismen, hvormed hypomagnesiæmi fremmer TdP, er ikke så godt forstået. Effekten af hypomagnesiæmi understøttes af fordelen ved infusion af intravenøst magnesium i behandlingen af TdP selv på trods af normale magnesiumniveauer og uden forkortelse af QT-intervallet (11). Lave magnesiumniveauer kan potentiere og høje magnesiumniveauer kan blokere den fasiske bevægelse af calcium, der er ansvarlig for forsinket efterdepolarisering, som er en form for udløst aktivitet, der kan udløse VT (12). Derfor kan den gavnlige virkning af intravenøs magnesiumbehandling ved TdP være undertrykkelse af transiente strømme, der forårsager efterdepolarisering (13).

Både patienterne med bradykardi i forbindelse med LQTS havde TdP. En patient havde brug for en permanent pacemaker på grund af sinusknude-dysfunktion og en vedvarende forlænget QTc. Det er altafgørende at genkende bradykardi hos en patient med LQTS af to grunde.

For det første er en episode af TdP ofte forudgået af bradykardi eller en pause, kendt som pauseafhængig polymorfisk VT. Afbrydelse af medicin, der kan forårsage bradykardi, som f.eks. betablokkere og calciumkanalblokkere, er altafgørende. I tilfælde af sick sinus syndrom eller AV-ledningssystem-sygdom er det imidlertid ofte nødvendigt med isoproterenol eller pacing (midlertidigt og undertiden permanent) for at forhindre tilbagevendende TdP. Derimod skal det bemærkes, at betablokkere er indiceret ved nogle af de medfødte, men ikke erhvervede former for LQTS. TdP i disse tilfælde af medfødt LQTS fremskyndes ofte af en pludselig stigning i den adrenerge tone, som kan afbødes ved indgift af betablokkere.

For det andet har lægemidler, der kan fremkalde TdP, ofte en egenskab, der er kendt som omvendt brugsafhængighed (14). Lægemidler, der er reverse-use-afhængige, binder overvejende under kanalens hviletilstand og viser derfor størst effekt ved langsommere hjertefrekvenser. Når hjerterytmen sænkes, forlænges QT-intervallet derfor. Når hjertefrekvensen stiger, forkortes QT-intervallet. En lavere hjertefrekvens forværrer også den lægemiddelinducerede IKr-hæmning ved at sænke den ekstracellulære kaliumkoncentration. Graden af blokering af IKr er omvendt relateret til den ekstracellulære kaliumkoncentration (10). Lavere hjertefrekvenser resulterer i færre repolarisationer og reducerer derved kalium, der bevæger sig ud af cellen, og dermed nedsat ekstracellulær kaliumkoncentration og forværret IKr-hæmning.

TdP (polymorf VT i forbindelse med forlænget QTc) opstod hos tre af vores patienter, og selv om den ikke blev registreret, forårsagede den sandsynligvis synkope hos den fjerde. Der er en gradvis stigning i risikoen for TdP, efterhånden som QTc stiger. Hver 10 ms stigning i QTc medfører en eksponentiel stigning i risikoen for TdP på ca. 5 % til 7 % (15). Der findes ingen tærskelværdi for QTc-forlængelse, ved hvilken TdP er sikker på at opstå. Dog viser case reports og små serier af patienter med lægemiddelinduceret TdP en øget risiko, når tærsklen for QTc >500 msec overskrides (15). Den korteste QTc hos vores 4 patienter var 550 msec.

En af vores patienter havde TdP, som oprindeligt blev behandlet forkert med amiodaron. Det er almindelig praksis at administrere amiodaron ved VT, typisk efter vellykket defibrillering. Selv om amiodaron er velegnet til behandling af monomorf VT, er det et klasse III-antiarytmikum, der forlænger QTc og er kontraindiceret i tilfælde af LQTS og TdP. Før indgivelse af et antiarytmisk middel bør klinikeren være særlig omhyggelig med at undersøge de foreliggende EKG-kurveringer for at skelne monomorfe fra polymorfe VT og udelukke en betydelig QTc-forlængelse. Desuden bør tilstedeværelsen af flere risikofaktorer for TdP øge klinikerens mistanke om TdP snarere end monomorfe VT.