PAMPs og DAMPs: Hvad er det samme, og hvad er forskelligt ved disse molekyler?

Af Victoria Osinski

Hvad er PAMPs og DAMPs

Inflammation skyldes stimuli, der signalerer skade eller infektion. Den inflammatoriske reaktion kan være gavnlig eller skadelig afhængigt af stimuliens type og varighed. Kilden, strukturen og hyppigheden af disse stimuli varierer ganske meget. En hovedkategori af inflammatoriske stimuli eller “signal 0’er” er familien af patogen-associerede molekylære mønstre (PAMP’er) og skade-associerede molekylære mønstre (DAMP’er).1,2 Disse mønstre findes på bakterielle cellevægge, DNA, lipoproteiner, kulhydrater eller andre strukturer. Selv om mange DAMP’er og PAMP’er er blevet identificeret, stimulerer de inflammatoriske reaktioner på kontekstspecifikke måder, hvilket giver plads til meget mere forskning i deres signalmekanismer.

PAMP’er vs. DAMP’er: Hvad er forskellen?

PAMP’er stammer fra mikroorganismer og driver således inflammation som reaktion på infektioner.2 En velkendt PAMP er lipopolysaccharid (LPS), som findes på den ydre cellevæg af gramnegative bakterier.3 DAMP’er stammer fra værtsceller, herunder tumorceller, døde eller døende celler eller produkter, der frigives fra celler som reaktion på signaler som f.eks. hypoxi. Fordi de stammer fra værtsmaterialer, inducerer DAMP’er det, der er kendt som sterile inflammatoriske reaktioner. DAMPs skabes eller udsættes ofte i miljøer med traumer, iskæmi eller vævsskader og kræver ikke patogen infektion.2,4 Disse miljøer skabes i omgivelser som myokardieinfarkt, kræft, autoimmune sygdomme og åreforkalkning.5

Mønstergenkendelsesreceptorer: signalering nedstrøms for PAMP’er og DAMP’er

PAMP’er og DAMP’er binder til mønstergenkendelsesreceptorer, som omfatter Toll-like receptorer (TLR’er), cytoplasmatiske NOD-lignende receptorer (NLR’er), intracellulære retinsyre-inducerbart gen-I)-lignende receptorer (RLR), transmembran C-type lektinreceptorer og fraværende i melanom 2-lignende receptorer (AIM2).3,5 Celletyper, der udtrykker mønstergenkendelsesreceptorer, omfatter medfødte immunceller såsom makrofager, monocytter, dendritiske celler og mastceller, men også ikke-immune celler såsom epithelceller og fibroblaster.1,2 Mønstergenkendelsesreceptor-ligandbinding og deres samtidige konformationsændringer udløser en kaskade af downstream-signalering, der resulterer i transkriptionelle ændringer såvel som posttranslationelle modifikationer.3 Generelt resulterer mønstergenkendelsesreceptorbinding i signaler, der udløser rekruttering af leukocytter.3

TLR4 blev påvist i nedsænkningsfikseret RAW 264.7 musemonocyt/makrophagecellelinje ved hjælp af Rat Anti-Mouse TLR4 Monoklonalt Antistof (Catalog # MAB2759) ved 10 µg/mL i 3 timer ved stuetemperatur. Cellerne blev farvet med NorthernLights™ 557-konjugeret anti-Rat IgG sekundært antistof (rødt; katalog nr. NL013) og modfarvet med DAPI(blå). Den specifikke farvning blev lokaliseret til celleoverfladen.
Find TLR-signaliseringsmål

Mønstergenkendelsesreceptorresponser er kontekstafhængige

Mønstergenkendelsesreceptorer er i stand til at genkende en række forskellige molekylære mønstre, som igen inducerer et receptorafhængigt respons. En enkelt mønstergenkendelsesreceptor kan genkende flere PAMP’er og DAMP’er, og de strukturelle og molekylære mekanismer, der formidler, hvordan dette sker, undersøges stadig.5 Desuden kan samtidig signalering inden for den samme celle modulere nedstrømsresponser på mønstergenkendelsesreceptorindgreb. For eksempel kan cytokiner stimulere downstream-signalering, som kan være komplementær, forstærkende eller hæmmende for mønstergenkendelsesreceptor-signalveje.1 Sådanne kompleksiteter gør således studiet af PAMP- og DAMP-inducerede inflammatoriske reaktioner kompliceret, men ganske fascinerende.

Victoria Osinski, ph.d.-kandidat
University of Virginia
Victoria studerer cellulære mekanismer, der regulerer vaskulær vækst under perifer arteriesygdom og fedme.

1. Newton K, Dixit VM. Signalering i medfødt immunitet og inflammation. Cold Spring Harb Perspect Biol. ;4(3):a006049. Publiceret. doi:10.1101/cshperspect.a006049
2. Tang D, Kang R, Coyne CB, Zeh HJ, Lotze MT. PAMP’er og DAMP’er: signal 0’er, der ansporer autofagi og immunitet. Immunol Rev. 2012;249(1):158-175. doi:10.1111/j.1600-065X.2012.01146.x
4. Mogensen TH. Patogengengenkendelse og inflammatorisk signalering i det medfødte immunforsvar. Clin Microbiol Rev. 2009;22(2):240-273. doi:10.1128/CMR.00046-08
5. Bianchi ME. DAMP’er, PAMP’er og alarminer: alt, hvad vi behøver at vide om fare. J Leukoc Biol. 2007 Jan;81(1):1-5.
6. Schaefer L. Complexity of Danger: Den mangfoldige natur af skadesassocierede molekylære mønstre. J Biol Chem. 2014;289(51):35237–35245.