KLINISK Farmamakologi
Virkningsmekanisme
Dextromethorphan (DM) er en sigma-1-receptoragonist og en ukompetitiv NMDA-receptorantagonist. Quinidin øger plasmaniveauerne af dextromethorphan ved kompetitivt at hæmme cytokrom P450 2D6, som katalyserer en vigtig biotransformationsvej for dextromethorphan. Den mekanisme, hvormed dextromethorphan udøver terapeutiske virkninger hos patienter med pseudobulbar affekt, er ukendt.
Farmakodynamik
Kardielektrofysiologi
Effekten af dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg (i 7 doser) på QTc-forlængelse blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblind (undtagen for moxifloxacin), placebo- og positiv-kontrolleret (400 mg moxifloxacin) crossover grundig QT-undersøgelse i 50 faste normale raske mænd og kvinder med CYP2D6 extensive metabolizer (EM) genotype. Gennemsnitlige ændringer i QTcF var 6,8 ms for dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg og 9,1 ms for den positive referencekontrol (moxifloxacin). Den maksimale gennemsnitlige (95 % øvre konfidensgrænse) forskel i forhold til placebo efter korrektion af baseline var 10,2 (12,6) ms. Denne testdosis er tilstrækkelig til at repræsentere steady state-eksponeringen hos patienter med CYP2D6 extensive metabolizer-fænotype.
Virkningerne af supraterapeutiske doser af dextromethorphan/quinidin (30 mg/30 mg og 60 mg/60 mg, for 7 doser) på QTc-forlængelse blev evalueret i et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindet, crossover-design med en ekstra åben positiv kontrolarm (400 mg moxifloxacin) i 36 raske frivillige. De maksimale gennemsnitlige (95 % øvre konfidensgrænse) forskelle i forhold til placebo efter baseline-korrektion var 10,2 (14,6) og 18,4 (22,7) ms efter dextromethorphan/quinidin-doserne på henholdsvis 30 mg/30 mg og 60/60 mg. De supraterapeutiske doser er tilstrækkelige til at repræsentere eksponeringsstigninger som følge af lægemiddel-interaktioner og organdysfunktioner.
Farmakokinetik
NUEDEXTA indeholder dextromethorphan og quinidin, som begge primært metaboliseres af leverenzymer. Quinidins primære farmakologiske virkning i NUEDEXTA er at konkurrerende hæmme den metabolisme af dextromethorphan, der katalyseres af CYP2D6, for at øge og forlænge plasmakoncentrationerne af dextromethorphan. Der blev gennemført undersøgelser med de enkelte komponenter i NUEDEXTA hos raske forsøgspersoner for at bestemme kinetikken ved enkeltdosis og flerdosis af oralt indgivent dextromethorphan i kombination med quinidin. Stigningen i dextromethorphankoncentrationerne viste sig at være omtrent dosisproportionel, når dextromethorphandosis blev øget fra 20 mg til 30 mg i tilstedeværelse af 10 mg quinidin.
Absorption
Efter enkelt- og gentagne kombinationsdoser af dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg havde dextromethorphan/quinidin-behandlede forsøgspersoner en ca. 20-dobbelt stigning i dextromethorphaneksponeringen sammenlignet med dextromethorphan givet uden quinidin.
Efter gentagne doser af dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg og dextromethorphan 20 mg/quinidin 10 mg (NUEDEXTA) nås de maksimale plasmakoncentrationer (Cmax) af dextromethorphan ca. 3 til 4 timer efter dosering og maksimale plasmakoncentrationer af quinidin ca. 1 til 2 timer efter dosering.
I omfattende metabolisatorer steg de gennemsnitlige Cmax- og AUC0-12-værdier af dextromethorphan og dextrorphan, når doserne af dextromethorphan steg fra 20 til 30 mg; de gennemsnitlige Cmax- og AUC0-12-værdier af quinidin viste sig at være ens.
Den gennemsnitlige plasma-Cmax af quinidin efter to gange daglig samtidig indgift af dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg hos patienter med PBA lå inden for 1 til 3% af de koncentrationer, der kræves for antiarytmisk virkning (2 til 5 mcg/mL).
NUEDEXTA kan tages uden hensyn til måltider, da mad ikke påvirker eksponeringen af dextromethorphan og quinidin væsentligt.
Distribution
Efter indgift af NUEDEXTA forbliver proteinbindingen stort set den samme som efter indgift af de enkelte komponenter; dextromethorphan er ca. 60-70% proteinbundet og quinidin er ca. 80-89% proteinbundet.
Metabolisme og udskillelse
NUEDEXTA er et kombinationsprodukt, der indeholder dextromethorphan og quinidin. Dextromethorphan metaboliseres af CYP2D6 og quinidin metaboliseres af CYP3A4. Efter indgift af dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg hos ekstensive metabolisere var eliminationshalveringstiden for dextromethorphan ca. 13 timer og eliminationshalveringstiden for quinidin ca. 7 timer.
Der findes flere hydroxylerede metabolitter af quinidin. Den vigtigste metabolit af quinidin er 3hydroxyquinidin. 3-hydroxymetabolitten anses for at være mindst halvt så farmakologisk aktiv som quinidin med hensyn til kardiale virkninger som f.eks. QT-forlængelse.
Når urinens pH-værdi er mindre end 7, optræder ca. 20 % af den administrerede quinidin uændret i urinen, men denne fraktion falder til så lidt som 5 %, når urinen er mere basisk. Renal clearance involverer både glomerulær filtration og aktiv tubulær sekretion, modereret af (pH-afhængig) tubulær reabsorption.
Specifikke populationer
Geriatrisk brug
Den farmakokinetik af dextromethorphan/quinidin er ikke blevet undersøgt systematisk hos ældre personer (i alderen > 65 år), selv om sådanne personer blev inkluderet i det kliniske program. En populationsfarmakokinetisk analyse af 170 forsøgspersoner (148 forsøgspersoner < 65 år og 22 forsøgspersoner ≥ 65 år), der fik dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg, viste en lignende farmakokinetik hos forsøgspersoner < 65 år og hos forsøgspersoner ≥ 65 år.
Pædiatrisk brug
Farmakokinetikken af NUEDEXTA hos pædiatriske patienter er ikke blevet undersøgt.
Køn
En populationsfarmakokinetisk analyse baseret på data fra 109 forsøgspersoner (75 mænd; 34 kvinder) viste ingen tydelige kønsforskelle i farmakokinetikken af NUEDEXTA.
Race
En populationsfarmakokinetisk analyse af race med 109 forsøgspersoner (20 kaukasiske; 71 latinamerikanske; 18 sorte) viste ingen tilsyneladende raceforskelle i farmakokinetikken af NUEDEXTA.
Nyreinsufficiens
I en undersøgelse af en kombinationsdosis af dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg TO GANGE DAGLIGT hos 12 forsøgspersoner med let (CLCR 50-80 mL/min) eller moderat (CLCR 30-50 mL/min) nyreinsufficiens (6 hver) sammenlignet med 9 raske forsøgspersoner (matchet i køn, alder og vægtinterval til svækkede forsøgspersoner), viste forsøgspersonerne kun ringe forskel i quinidin eller dextromethorphan farmakokinetik sammenlignet med raske forsøgspersoner. Dosisjustering er derfor ikke nødvendig ved let eller moderat nedsat nyrefunktionsevne. NUEDEXTA er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat nyrefunktionsevne.
Hepatisk svækkelse
I en undersøgelse af en kombinationsdosis dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg TO GANGE DAGLIGT hos 12 forsøgspersoner med let eller moderat nedsat leverfunktion (som angivet ved Child-Pugh-metoden; 6 hver) sammenlignet med 9 raske forsøgspersoner (matchet med hensyn til køn, alder og vægtinterval til svækkede forsøgspersoner) viste forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion lignende dextromethorphan AUC og Cmax samt clearance sammenlignet med raske forsøgspersoner. Let til moderat nedsat leverfunktion havde kun ringe effekt på kinidinfarmakokinetikken. Patienter med moderat nedsat funktionsevne viste en øget hyppighed af bivirkninger. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet hos patienter med let og moderat nedsat leverfunktion, selv om yderligere overvågning for bivirkninger bør overvejes. Quinidinclearance er upåvirket af levercirrhose, selv om der er et øget fordelingsvolumen, der fører til en forøgelse af eliminationshalveringstiden. Hverken dextromethorphan alene eller NUEDEXTA er blevet evalueret hos patienter med svær leverinsufficiens.
Lægemiddel-lægemiddelinteraktioner
Den potentielle evne for dextromethorphan og quinidin til at hæmme eller inducere cytokrom P450 in vitro blev evalueret i humane mikrosomer. Dextromethorphan hæmmede ikke (< 20 % hæmning) nogen af de testede isoenzymer: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4 i humane levermikrosomer ved koncentrationer på op til 5 microM. Quinidin hæmmede ikke (< 30 % hæmning) CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 eller CYP3A4 i humane mikrosomer ved koncentrationer på op til 5 mikroM. Quinidin hæmmede CYP2D6 med en halvmaksimal hæmmende koncentration (IC50) på mindre end 0,05 mikroM. Hverken dextromethorphan eller quinidin inducerede CYP1A2, CYP2B6 eller CYP3A4 i humane hepatocytter ved koncentrationer på op til 4,8 mikroM.
Desipramin (CYP2D6-substrat)
Ko-administration af dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg med det tricykliske antidepressivum desipramin, et CYP2D6-substrat, når desipramin blev givet i en dosis på 25 mg en gang dagligt til 13 raske frivillige, resulterede i en ca. 8-dobbelt stigning i steady state desipramineksponering (Cmin) sammenlignet med desipramin givet alene. Derfor bør samtidig indgivelse af NUEDEXTA og lægemidler, der undergår CYP2D6-metabolisme, vurderes med henblik på passende dosisjustering eller alternativ medicinering, hvis den sideløbende medicinering primært afhænger af CYP2D6-metabolisme og har et snævert terapeutisk indeks, eller hvis den er afhængig af CYP2D6 for omdannelse til en aktiv art .
Paroxetin (CYP2D6-hæmmer og substrat)
Ko-administration af den selektive serotonin-genoptagelseshæmmer paroxetin og en højere kombinationsdosis dextromethorphan/quinidin (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) blev undersøgt hos 27 raske frivillige personer. Gruppe 1 (N = 14) fik paroxetin 20 mg en gang dagligt i 12 dage efterfulgt af tilsætning af dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg to gange dagligt i 8 dage. Gruppe 2 (N = 13) fik dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg to gange dagligt i 8 dage efterfulgt af paroxetin 20 mg en gang dagligt i 12 dage. Dextromethorphaneksponeringen (AUC0-12) og Cmax steg med henholdsvis 1,5 gange og 1,4 gange, og quinidineksponeringen (AUC0-12) og Cmax steg med 1,4 gange og 1.3 gange, og dextrorphaneksponering (AUC0-12) og Cmax faldt med henholdsvis 14 % og 18 %, og paroxetineksponering (AUC0-24) og Cmax steg med henholdsvis 2,3 gange og 2,0 gange, når paroxetin blev tilføjet til kombinationsdosis af dextromethorphan/quinidin ved steady state (gruppe 2).
Når kombinationsdosis dextromethorphan/quinidin blev tilføjet paroxetin ved steady state (gruppe 1), steg paroxetineksponeringen (AUC0-24) og Cmax med henholdsvis 1,7 gange og 1,5 gange, mens dextromethorphan- og quinidineksponeringen ikke ændrede sig signifikant, og dextrorphaneksponeringen (AUC012) og Cmax faldt med henholdsvis 34 % og 33 %.
Baseret på disse resultater bør det, når NUEDEXTA ordineres sammen med lægemidler som paroxetin, der hæmmer eller i vid udstrækning metaboliseres af CYP2D6, overvejes at indlede behandlingen med en lavere dosis. Dosis af paroxetin kan derefter justeres baseret på klinisk respons; dosering over 35 mg/dag anbefales dog ikke.
NMDA-receptorantagonister (Memantin)
Der blev gennemført et lægemiddelinteraktionsstudie mellem en højere kombinationsdosis af dextromethorphan/quinidin (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) og memantin 20 mg/dag for at undersøge de farmakokinetiske og farmakodynamiske interaktioner hos 52 raske forsøgspersoner. Både dextromethorphan og memantin er antagonister af N-methyl-D-aspartatreceptoren (NMDA-receptoren), hvilket teoretisk set kunne resultere i en additiv virkning på NMDA-receptorer og potentielt en øget forekomst af bivirkninger. Der var ingen signifikant forskel i plasmakoncentrationerne af dextromethorphan og dextrorphan før og efter indgift af memantin. Plasmakoncentrationerne af quinidin steg 20-30 %, når memantin blev tilsat dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg.
Pharmacogenomics
Chinidin-komponenten i NUEDEXTA er beregnet til at hæmme CYP2D6, således at der kan opnås en højere eksponering for dextromethorphan sammenlignet med, når dextromethorphan gives alene. Ca. 7-10 % af kaukasiere og 3-8 % af afroamerikanere mangler generelt evnen til at metabolisere CYP2D6-substrater og er klassificeret som PM’er. Quinidin-komponenten i NUEDEXTA forventes ikke at bidrage til NUEDEXTA’s effektivitet hos PM’er, men bivirkninger af quinidin er stadig mulige. Hos de patienter, der kan være i risiko for betydelig toksicitet på grund af quinidin, bør genotypebestemmelse for at afgøre, om de er PM’er, overvejes, inden beslutningen om at behandle med NUEDEXTA .
Kliniske undersøgelser
Den effektive virkning af NUEDEXTA blev påvist i et forsøg hos patienter med pseudobulbar affekt (PBA). Disse patienter havde underliggende amyotrofisk lateralsklerose (ALS) eller multipel sklerose (MS). Andre forsøg med højere doser (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg) gav understøttende beviser.
I NUEDEXTA-forsøget blev patienter med PBA randomiseret til at modtage NUEDEXTA dextromethorphan 20 mg/quinidin 10 mg, (N=107), dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg (N=110) eller placebo (N=109) i 12 uger.
Det primære resultatmål, grin- og grædepisoder (figur 1), var statistisk signifikant lavere i hver dextromethorphan/quinidin-arm sammenlignet med placebo, baseret på en analyse af summen af episodetællingerne i løbet af den dobbeltblindede fase. Det sekundære endepunkt var Center for Neurologic Studies Lability Scale (CNS-LS), et syv-items selvrapporteringsspørgeskema med 3 items til vurdering af gråd og 4 items til vurdering af latter. CNS-LS blev analyseret på baggrund af forskellen mellem gennemsnitsscorerne på dag 84 og baseline, og var også statistisk signifikant lavere i hver dextromethorphan/quinidin-arm sammenlignet med placebo (figur 2). Der var ingen klinisk vigtige forskelle mellem NUEDEXTA og dextromethorphan 30 mg/quinidin 10 mg-armen.
Figur 1: Gennemsnitlige PBA-episoderater efter besøg
Figur 2: Least Square Mean CNS-LS Scores efter besøg
To yderligere undersøgelser, der blev gennemført ved hjælp af en højere dosis kombination af dextromethorphan/quinidin (dextromethorphan 30 mg/quinidin 30 mg), gav understøttende beviser for NUEDEXTA-effektivitet. Det første var et 4-ugers studie hos PBA-patienter med underliggende ALS, og det andet var et 12-ugers studie hos patienter med underliggende MS. I begge undersøgelser blev det primære resultatmål, CNS-LS, og det sekundære resultatmål, grine- og grædeepisoder, statistisk signifikant reduceret af dextromethorphan/quinidin-kombinationen.