Neonatal immunologi

Indledning

I lighed med mange andre systemer i kroppen er immunsystemet ikke fuldt funktionsdygtigt ved fødslen, og derfor er vi udsat for en øget risiko for infektioner. Samtidig udsætter det at blive født – at bevæge sig fra livmoderens sterile miljø til den store verden – os for en lang række patogener, som vi aldrig har mødt og ikke har nogen beskyttelse mod. For at supplere denne periode med umodent immunforsvar og reducere risikoen for infektion overfører moderen passiv beskyttelse til barnet, hovedsagelig i form af antistoffer.

Immunresponset i det tidlige liv er dæmpet sammenlignet med det hos voksne. Dette skyldes til dels det immunosuppressive miljø i livmoderen. Speculativt set kan det dog også være en tilpasning til eksponeringen for store mængder nye antigener i det tidlige liv. Immunresponset reguleres omhyggeligt for at sikre et passende niveau af immunrespons, men undgå inflammatoriske reaktioner på godartede eller harmløse antigener. Da der er flere nye antigener i det tidlige liv, kan det være, at responsen er skæv til undertrykkelse.

Den reducerede immunrespons fører til øget modtagelighed over for patogener og til reduceret respons på vacciner, der er effektive hos voksne, hvilket gør det nødvendigt at forske i spædbarnsspecifikke formuleringer. Den ændrede funktion af det neonatale immunrespons kan også påvirke udviklingen af astma og allergi senere i livet.

Vigtighed

Fem millioner spædbørn dør i det første leveår, hvoraf 1,5 millioner af disse dødsfald skyldes infektioner. De mest almindelige årsager er luftvejsinfektioner og diarré. Desværre er de nuværende vacciner ikke lige så effektive i det tidlige liv, som de er i voksenalderen.

Udvikling af immunsystemet

På mange måder er det immunsystem, vi fødes med, et produkt af immunmiljøet under graviditeten. For at opretholde fosteret skal moderen ignorere fosterets alloantigener (halvdelen af antigenerne er af faderlig og dermed af fremmed oprindelse). Dette fører til et scenario med immunosuppression/regulering under graviditeten, og dette fortsætter ind i det tidlige liv. (For mere om celleudvikling se: T-celleudvikling i thymus).

Overførsel af beskyttelse fra mor til barn

Den vigtigste komponent i den immunbeskyttelse, der overføres fra mor til barn, er antistoffer. Dette overføres over placentaen til fosteret ved hjælp af FcRn (neonatal Fc-receptor). Antistof overføres også til spædbarnet via modermælken. Den vigtigste immunoglobulinklasse, der overføres, er IgA, og det overførte IgA virker på slimhindeoverflader, hvor det kan forhindre patogener i at trænge ind. Der overføres dog også andre vigtige faktorer, herunder komplement og kommensale bakterier – som kan give beskyttelse mod astma og allergi senere i livet (se: Komplementsystem).

Funktioner ved det neonatale immunsystem

Mønstergenkendelse: Neonatale reaktioner på patogenassocierede molekylære mønstre (PAMP’er) er reduceret sammenlignet med voksne. Udtryksniveauet for mønstergenkendelsesreceptorer (PRR) er dog det samme. Det ser ud til, at de molekyler, der overfører signalet (f.eks. interferonresponsfaktor 3 – IRF3), har nedsat funktion. Dette fører til nedsat produktion af vigtige inflammatoriske mediatorer, f.eks. interleukin-12 (IL-12) og interferon-α (IFNα). PRR-funktionen øges over tid, og stigningen i kapacitet sker i forhold til tiden siden fødslen snarere end “gestationsalderen”, hvilket tyder på, at den styres af eksponering for miljøet og fjernelse af moderens indflydelse.

T-celle respons: Der er en veldokumenteret skævhed i det neonatale T-cellrespons i retning af T-hjælper 2 (Th2). Dette hænger sammen med reduktionen i IL-12- og IFNα-produktionen fra neonatale antigenpræsenterende celler (APC). Dette kan have en virkning på immunresponset over for antigener, der ses tidligt i livet – muligvis inducerer det et respons af allergisk type.

B-cellerespons: Antistofproduktionen i det tidlige liv er reduceret. Især er antistofresponset mod polysaccharidantigener reduceret. Dette er et særligt problem i forbindelse med bakterieinfektioner, som nyfødte børn er meget modtagelige for. Denne manglende produktion af antistoffer er forbundet med flere faktorer, herunder reduceret T-cellehjælp, færre follikulære dendritiske celler og germinale centre og reduceret signalering gennem CD40-ligand-familiemedlemmerne.

Downstream-effekter af det neonatale immunrespons

Den umodne immunrespons hos det neonatale immunsystem har en effekt på tre vigtige områder:

1. Øget modtagelighed over for infektioner. Genkendelsen af infektiøse agenser er reduceret i det tidlige liv, og det er derfor lettere for et patogen at invadere værten. Neonater er også mindre erfarne og har derfor ingen immunhukommelse mod infektion.

2. Nedsat vaccineeffektivitet. På samme måde som ved infektion betyder en reduceret genkendelse af vaccineantigener som fremmede, at induktionen af beskyttende hukommelsesresponser på vacciner er reduceret. Der er også en effekt af moderligt afledte antistoffer, som kan maskere vigtige epitoper i vaccinen.

3. Udvikling af astma og allergi. Th2-skævvridning af T-cellesvaret er en hypotese om, at det driver udviklingen af allergiske reaktioner på antigener i det tidlige liv.