Det epidemiologiske billede af kronisk nyresygdom (CKD) har undergået en dramatisk ændring i de seneste to årtier. Oprindeligt begrænset til sygdomme med lav forekomst såsom klassiske nefropatier (glomerulopatier, cystiske sygdomme, interstitielle nefropatier) og til et specialiseret medicinsk område (nefrologi), påvirker den i dag fremherskende CKD en betydelig procentdel af befolkningen som følge af aldring og tre meget udbredte sygdomme, herunder essentiel hypertension (HT), diabetes og vaskulær sygdom. Mange patienter, som ses af flere specialer, især i den primære sundhedspleje, har CKD. Patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), som er i nyreerstatningsbehandling ved hjælp af dialyse og transplantation, betragtes som toppen af isbjerget af det folkesundhedsproblem, som CKD er i befolkningen.
Tegnene nefrosklerose eller hypertensiv nefropati anvendes normalt på CKD i forbindelse med HT. I praksis er nefrosklerose en enhed med et uspecifikt klinisk billede, som grupperer hypertensive patienter med CKD med dem, hos hvem der ikke kan erkendes andre genkendelige årsager til patologien.1-3
I nefrosklerose er den mest karakteristiske mikroskopiske læsion hyalinose af afferente arterioler. De vaskulære ændringer medfører vasokonstriktion, glomerulær iskæmi (tilbagetrækning af den glomerulære tue med fokal eller global sklerose) og i nogle områder interstitiel fibrose og tubulær atrofi. Andre forfattere påpeger, at hyaliniseringen af de afferente arterioler i første omgang forårsager vasodilatation, glomerulær hypertrofi og på lang sigt glomerulosclerose-læsioner, som vil fremme udviklingen af proteinuri og sygdomsprogression. Disse abnormiteter er hyppigere hos sorte patienter.4-7
Den kausale sammenhæng med HT er stadig til debat. Det er slet ikke klart, at behandlet HT kan føre til ESRD.8-10 Derfor har nogle forfattere postuleret, at renale strukturelle abnormiteter kan gå forud for hypertension, og at nefrosklerose er en iboende proces i den præglomerulære renale mikrovaskulatur med tab af selvregulerende kapacitet. Denne anomali ville resultere i overdreven præglomerulær vasokonstriktion3,7 eller vedvarende vasodilation af den afferente arteriole.5,6 Kronisk nedsat renal plasmaflow ville på lang sigt føre til hypertension og nyresvigt.
Vaskulær nefropati er i USA såvel som i Europa og Spanien den næsthyppigste årsag til ESRD. Denne observation er dog kun i meget få tilfælde blevet histologisk bekræftet histologisk. Diagnosen nefrosklerose stilles normalt ved udelukkelse i mangel af tegn, der tyder på en anden type nefropati eller en anden mulig klinisk situation (høj alder, langvarig hypertension, venstre ventrikelhypertrofi, oprindeligt mild nyreinsufficiens og proteinuri på under 0,5-1 g/dag). Som ved diabetisk nefropati er det næsten aldrig nødvendigt at foretage en nyrebiopsi for at bekræfte diagnosen. Denne holdning kan være rimelig i mange tilfælde, men er utvivlsomt en kilde til fejldiagnosticering.11,12 Sammenlignet med primær glomerulær nefropati eller diabetisk nefropati er progressionen af nyresvigt langsom i de fleste tilfælde, især hos kaukasiere. Nyrefunktionen kan forblive stabil i lange perioder, hvis HT er tilstrækkeligt kontrolleret. I en dårligt bestemt, men sandsynligvis lille andel af tilfældene udvikler sygdommen sig imidlertid, indtil den når ESRD.12,13 Hos patienter med nyresvigt er vaskulær nefropati den hyppigste indikation for hospitalsrådgivning til nefrologiske tjenester i vores land. Op til 39 % af tilfældene af CKD har denne ætiologi, hvilket overgår diabetisk nefropati (20 %) og glomerulær nefropati (14 %).14 På trods af den lille procentdel af patienter med sygdomsprogression retfærdiggør dens høje prævalens dens plads som den næsthøjeste årsag til ESRD.
Der er ingen velkendte faktorer for progression af sygdommen, hvilket vanskeliggør gennemførelsen af forebyggende foranstaltninger. Nogle almindeligt nævnte risikofaktorer er afrikansk race, graden af nyresvigt ved diagnosen, systolisk blodtryk (SBP) og graden af proteinuri.15-17 I AASK-undersøgelsen viste patienter med proteinuri under 0,3 g/dag, og som havde fået en angiotensin-konverterende enzymhæmmer (ACE-I), ramipril, en langsommere sygdomsprogression. I denne undersøgelse var alder over 70 år en faktor, der var omvendt korreleret med progression af nyresvigt.18,19
Men blandt hvide er der kun få tilfælde, måske hos dem, der er genetisk disponerede, af patienter med et ugunstigt klinisk forløb. Sygdomsprogression kan fremmes af den samtidige tilstedeværelse af aterosklerotiske læsioner i aorta og de vigtigste nyrearterier og processer som type 2-diabetes, hyperurikæmi og dyslipidæmi. Debutalderen for ESRD er mellem 45 og 64 år for afroamerikanere, mens den er over 65 år for kaukasiske amerikanere.2,3
I det sidste årti er sygdommen blevet diagnosticeret hos patienter ældre end 65-70 år med vaskulær sygdom andre steder. I disse tilfælde kan nefrosklerose være manifestationen af diffus åreforkalkning i arterioler i nyrerne.20 Det er også blevet bemærket, at tilstedeværelsen af samtidig kardiovaskulær sygdom er en risikofaktor for progression af nyresvigt. Elsayed et al. fandt i en undersøgelse af 13 826 personer, der indgik i Atherosclerosis Risk in Communities Study og Cardiovascular Health Study, at kardiovaskulær sygdom ved baseline forudsagde udviklingen af CKD (HR = 1,75, p 21
Publikationen af en original undersøgelse vedrørende nefrosklerose i dette nummer af NEFROLOGIA bør hilses velkommen i betragtning af det lille antal publikationer om emnet – som er nyresygdommenes Askepot på trods af dens høje prævalens.22 Robles et al.23 gennemførte en retrospektiv analyse af 479 hypertensive patienter med nyresygdom, der blev behandlet på en ambulant nefrologisk klinik i 17 på hinanden følgende år (1991-2007). Denne klinik tog sig af et område med ca. 650.000 indbyggere, og i den periode blev 5.071 patienter behandlet for uspecificerede tilstande, så det er ikke muligt at bestemme den samlede prævalens af sygdommen. Diagnosen blev stillet på grundlag af kliniske kriterier, undtagen hos 60 patienter (12,5 %), som med en proteinuri på over 1 g/dag blev underkastet en biopsi. Patienternes gennemsnitsalder var 66 år, og 57 % af dem var mænd. Ifølge artiklen havde 34 % diabetes mellitus. Det grundlæggende formål med undersøgelsen var at undersøge de udviklende konsekvenser af sygdommen over tre på hinanden følgende 5-årige perioder. Forfatterne bekræfter, at den gennemsnitlige forekomst af nefrosklerose var 44 tilfælde pr. million indbyggere (PMP), og at der var en progressiv stigning fra 31,8 PMP i 1991-1995 til 32,1 PMP i 1996-2000 og 54,4 PMP i 2001- 2006. Patienternes gennemsnitsalder viste en J-kurve (henholdsvis 69, 65 og 67 år). I alt 53 patienter (11,1 %) påbegyndte nyrebehandling. Dødeligheden før indførelsen af en sådan behandling var henholdsvis 4, 16 og 19 %. Forfatterne konkluderede, at sygdommens forekomst er vokset i de seneste år, selv om de forebyggende terapeutiske foranstaltninger i den seneste periode teoretisk set var bedre.
I de sidste to årtier har den kontinuerlige stigning i den forventede levealder og den voksende tilladelighed til at lade patienter med CKD i stadie 5 indgå i dialyseprogrammer gjort det muligt for patienter over 65 år at blive den største gruppe i disse programmer. Vaskulær nefropati, diabetes og CKD af ukendt ætiologi, som er fremherskende hos patienter over 65 år, er de vigtigste årsager til ESRD.24 Det er sandsynligt, at en betydelig procentdel af tilfældene af ukendt årsag svarer til hypertensiv nefropati. Derfor er den reelle prævalens af denne proces ikke kendt. Ligesom i ovennævnte undersøgelse sker inddragelsen af patienter normalt udelukkende på grundlag af kliniske kriterier, som i øvrigt ikke er ensartede på tværs af undersøgelserne. Den klinisk-patologiske korrelation er mindre tydelig end den, der er beskrevet hos patienter med diabetisk nefropati.
I nefrosklerose er de kliniske markører mindre konsistente end dem, der er beskrevet hos diabetikere med etableret nefropati (diabetisk retinopati, proteinuri på over 1 g/dag og nyresvigt) (tabel 1).25 Det er dog muligt, at en stor del af patienter med stadie 3-4 CKD og over 70-75 år, som behandles på ambulante nefrologiske klinikker, svarer til tilfælde af nefrosklerose.14
Andelen af patienter, der udvikler sig til ESRD, er også ukendt. Da sygdommen sjældent udvikler sig, bliver de patienter, der er i bedre klinisk tilstand, i mange tilfælde udskrevet og går derfor tabt for opfølgning. Dette kan forklare forskellen i progression mellem undersøgelsen af Robles et al. (11,6 %) og en multicenter prospektiv undersøgelse udført i vores land, som udelukkede baselinetilfælde af “historisk” nefrosklerose og kun omfattede incidente tilfælde (n = 430) i løbet af et år. Foreløbige resultater efter to års overvågning viser, at der kun er observeret progression hos 3,9 % af patienterne, idet bemærkelsesværdige markører for progression er tilstedeværelsen af højere baseline SBP og en højere rate af associerede kardiovaskulære hændelser.26
To nyere undersøgelser har givet en ny tilgang til sygdommens patogenese, i det mindste hos den afroamerikanske race. Undersøgelsen af Kao et al., som omfattede 1 372 patienter, afslørede en tæt sammenhæng mellem tilstedeværelsen af ESRD sekundært til hypertensiv nefrosklerose hos patienter uden diabetes samt nogle polymorfismer i MYH9-genet, der er placeret på kromosom 22, og som koder for den tunge kæde af det ikke-muskulære protein myosin IIA.27 Undersøgelsen af Kopp et al. rapporterede nøjagtig den samme association mellem disse polymorfismer af dette gen og tilstedeværelsen af idiopatisk fokal segmental glomerulosclerose (FSGS) eller sekundær til HIV-infektion.28 I en anden undersøgelse bekræftede Freedman et al. tilstedeværelsen af MYH9-genpolymorfismer hos 696 afroamerikanske personer med hypertensiv nefropati og ESRD sammenlignet med 948 kontrolpersoner uden CKD.29 De ovennævnte MYH9-genpolymorfismer er mindre almindelige hos kaukasiere, men de er blevet undersøgt, og det er ikke muligt at afgøre, om de også kan være markører for sygdommen. Det ser ud til, at myosin IIA i de tidlige stadier hovedsageligt er til stede i podocytter og forårsager strukturelle abnormiteter. For nylig er det blevet beskrevet, at podocyttab og dysfunktion spiller en rolle i sygdommens patogenese.29-31
Baseret på disse undersøgelser har nogle redaktionelle artikler anført, at nefrosklerose ikke længere bør betragtes som en sygdom, der er sekundær til HT. I det mindste blandt patienter af afrikansk afstamning synes det at være en genetisk baseret sygdom. Polymorfismer i dette gen kan være markører for forskellige nyresygdomme, der kan grupperes i den samme histologiske gruppe, den gruppe, der omfatter FSGS. Denne enhed kunne ud over den idiopatiske form og den kollapserende form, som er observeret ved HIV-infektion, omfatte hypertensiv nefropati, som ville være en primitiv nyresygdom. Man kan spekulere i, at behandlingen kunne gribes an med nye perspektiver og omfatte mere end blokering af renin-angiotensinsystemet og streng kontrol af blodtrykket.32-35
Der er dog stadig mange ubekendte om disse fund. De omtalte undersøgelser blev udført på patienter med nefrosklerose, som ikke blev bekræftet med nyrebiopsier. Den kliniske diagnose af nefrosklerose kan skjule tilfælde af malign hypertension, iskæmisk nefropati, atheroembolisk nefropati og nogle typer primær glomerulær nefropati. Dette markerer muligheden for at revurdere tilfældene i AASK-undersøgelsen, som er den eneste undersøgelse med et stort antal patienter, der gennemgik nyrebiopsi,15,17 og også behovet for at designe prospektive undersøgelser for yderligere at evaluere forholdet mellem denne genetiske polymorfi og sygdomsforløbet.
I kaukasiere mangler næsten alt stadig at blive gjort. Der er ingen undersøgelser, der understøtter, at disse eller andre MYH9-genpolymorfismer kan være involveret i sygdom. Vi ved ikke, om den nefrosklerose, der er beskrevet i den afroamerikanske race med histologisk støtte for FSGS, høje niveauer af proteinuri og en abnormitet i MYH9-genet, er den samme type proces, som ses mere almindeligt hos kaukasiere: hos ældre patienter, hos dem med betydelig vaskulær comorbiditet, minimal proteinuri, og hos hvem progression af CKD er ualmindelig. Det er muligt, at denne proces blot er en forstørrelse af nyrernes aldring.
Det skal endelig bemærkes, at nogle undersøgelser, der blev udført for over ti år siden, verificerede en direkte sammenhæng mellem nefrosklerose og DD-genotypen af ACE-genet hos kaukasiere. D-allelen syntes at være fremherskende hos hypertensive patienter med nefrosklerose og kunne være en markør for progression. Selv om antallet af patienter var lille, omfattede undersøgelserne histologisk støtte og kontrolgrupper af hypertensive patienter uden nedsat nyrefunktion.36,37
Sammenfattende ser det ud til, at der i fremtiden skal udformes prospektive undersøgelser med forlængede opfølgningsintervaller, der gør det muligt at kende sygdommens sande karakter og begrænse andelen af tilfælde, der udvikler sig til CKD i stadie 5. Analysen af markører for progression skal omfatte både klassiske kliniske markører og genetiske markører som beskrevet ovenfor, og det kan være rimeligt, i det mindste i en delmængde af populationen, der udvælges tilfældigt, at få histologisk bekræftelse af sygdommen. Dette ville være grundlaget for at erkende, om de renoprotektive og kardioprotektive behandlinger, der hidtil er blevet ordineret (i form af renin-angiotensinsystemblokkere, lipidsænkende midler, trombocythæmmende midler osv. Desuden ville det være nyttigt at afklare, om målet om at sænke blodtrykket til under 130/80 mmHg er effektivt i denne sygdom, og at undersøge andre potentielle terapeutiske mål.
Nøglebegreber
1. Nefrosklerose ses hos patienter med kronisk nyresygdom og essentielt hype rtension uden anden årsag til nyresygdom.
2. Nefrosklerose er den næsthyppigste årsag til terminal kronisk nyresygdom og den første årsag til nefrologiske hospitalskonsultationer i vores land. 3. Den kausale sammenhæng med hypertension er stadig genstand for debat.
4. Hos kaukasiere er progression af nyresvigt sjældent i de fleste tilfælde.
5. De faktorer, der forårsager progression, er ikke velkendte. Faktorer, der normalt nævnes, er: sort race, graden af nyresvigt ved diagnosen, systolisk blodtryk, graden af proteinuri og graden af associeret kardiovaskulær comorbiditet.
6. Der er ingen dokumentation for, at et målblodtryk på 300 mg/g). Den renoprotektive virkning af lipidsænkende og antiaggregationsmidler kræver mere forskning.
7. Der er fundet en sammenhæng med sygdom hos afroamerikanere på grund af polymorfismer i MYH9-genet. Der er ikke foretaget undersøgelser hos kaukasiere.
8. Prospektive undersøgelser med histologisk støtte er nødvendige for at erkende de kliniske og genetiske markører, der betinger progressionen hos ikke afroamerikanske patienter.
Tabel 1. Diagnostik af nefrosklerose. Mistænkte kliniske data