Mini-review: Toll-lignende receptorer (TLR’er)

TLRs and Innate Immunity

Toll-like receptors (TLRs) er essentielle komponenter i det medfødte immunforsvar og er derfor en af de vigtigste faktorer, der er involveret i genkendelse og forsvar mod invaderende patogener. De er transmembranreceptorer, der kan være lokaliseret til enten celleoverfladen eller til endosomale vesikler. De tilhører mønstergenkendelsesreceptorfamilien (PRR) sammen med mannose- (CD206), NOD- og NALP-receptorerne. Da de er involveret i identifikation af selv og ikke-selv, menes de også at være involveret i autoimmune sygdomme.

Toll-lignende receptorer udgør en familie af proteiner, der er essentielle for det medfødte immunsystem, som er bevaret fra planter til pattedyr.

I 1996 og 1997 viste Lamaitre og kolleger, at genet Toll, en dorsoventral regulator af Drosophila-udviklingen, også var involveret i det medfødte immunrespons over for svampe og gram-positive bakterier (1, 2). Denne rolle var i overensstemmelse med den strukturelle lighed mellem det intracellulære domæne af Toll og interleukin-1B-receptoren.

Næsten samtidig klonede Janeways gruppe en af pattedyrenes homologer af Drosophila Toll, der senere fik navnet Toll-like receptor 4 (TLR4). De observerede, at en dominerende aktiv form af TLR4 var i stand til at stimulere NFkB og NFkB-afhængige inflammatoriske gener, og at TLR4 inducerer ekspression af CD80 (3).

Ekspression af det co-stimulerende molekyle CD80 er nødvendig for aktivering af naive T-lymfocytter, og induktion heraf ved TLR4 var det første bevis for, at det medfødte immunsystem kunne deltage i polariseringen af naive T-lymfocytter og aktivere adaptiv immunitet (3).

TLR-gener og ekspression

Der er indtil videre identificeret 11 TLR-gener hos mennesker, og 13 er blevet identificeret hos mus. De kan inddeles i klasser på grundlag af deres funktion og sekvens. Selv om alle er membranproteiner, er nogle TLR’er lokaliseret til intracellulære vesikler.

Mens ekspressionen af TLR’er er meget bred, med flere væv, der udtrykker mere end én type TLR, er det højeste ekspressionsniveau og det største udvalg af TLR’er på de væv, der er involveret i den medfødte immunitet (4).

TLR-associerede molekyler

Det intracellulære domæne af TLR’erne betegnes som Toll/IL-1 (TIR) på grund af ligheder med IL-1-receptoren, mens den ekstracellulære del indeholder et leucin-rigt gentaget domæne (LRR). TIR, er kendt for at være involveret i signaltransduktion, mens LRR menes at genkende den beslægtede ligand direkte.

Når ligandbinding dimeriseres TLR’er eller associeres med andre receptorer. TIR-domænet interagerer med andre TIR-holdige intracellulære proteiner.

Fire intracellulære adaptorproteiner, der indeholder et TIR-domæne, er blevet beskrevet:

• MyD88
• TRIF (eller TICAM-1)
• TIRAP (eller MAL)
• TIRAP (eller MAL)
• TICAM-2 (eller TRAM)

MyD88 og TRIF definerer to uafhængige signalveje, mens MAL og TICAM fungerer som bromolekyler.

TLR-signalvej

TLR-signalering

Alle TLR’er, undtagen TLR3, kan signalere gennem MyD88. TLR2 og TLR4 kræver dog TIRAP for at rekruttere MyD88. Til gengæld rekrutterer MyD88 IRAK1 og IRAK4, som dissocieres fra MyD88 efter fosforylering. Dernæst interagerer IRAK1 og IRAK4 med TRAF6, som igen aktiverer NFkB-vejen, AP1 og IRF5 og i sidste ende stimulerer transkriptionen af inflammatoriske cytokiner.

For at fuldføre denne opgave fosforylerer TRAF6 direkte IRF5, mens AP1 aktiveres via MAP-kinaser. Frigørelsen af NFkB fra sin IKB-inhibitor kræver rekruttering af TAK1- og TAB-proteiner fra TRAF6, der virker på IKB-kinase (IKKa/IKKB/NEMO).

TLR7, TLR8 og TLR9 inducerer type I IFN-signalering gennem MyD88. I dette tilfælde antages MyD88 at aktivere IRF1 direkte og indirekte aktivere IRF7 gennem interaktion mellem TRAF6 og TRAF3.

I stedet for at virke gennem MyD88, signalerer TLR3 gennem TRIF. Vejen ender dog med at aktivere de samme effektorer:

TLR4 er unik, idet den bruger både MyD88 og TRIF som intracellulære adaptormolekyler. Den kræver også bromolekylet TRAM for at rekruttere TRIF og TIRAP for at rekruttere MyD88.

Interessant nok ser det ud til, at TLR4 bruger begge veje sekventielt og ikke fra det samme kompartment (5). Når TLR4 binder LPS, rekrutteres TIRAP, som igen rekrutterer MyD88-signalering fra plasmamembranen for at aktivere cytokintranskriptionen. LPS fremmer også internaliseringen af TLR4 gennem endocytose, en begivenhed, der slukker for MyD88-signalering. På dette tidspunkt fortsætter den internaliserede TLR4 med at signalere fra endolysosomkompartmentet, men nu virker den gennem TRAM/TRIF og fører til transkription af interferongener.

For yderligere oplysninger om mønstergenkendelsesreceptorer, herunder TLR’er, kan du besøge vores hjemmeside om mønstergenkendelsesreceptorer og gennemgå udvalget af tilgængelige antistoffer.

• Lemaitre, B. et al. (1996) Den dorsoventrale regulerende genkassette spätzle/Toll/cactus kontrollerer den potente svampedræbende respons hos voksne Drosophila.
  Cell. 86:973-83
• Lemaitre, B. et al. (1997) Drosophila host defense: Differential induction of antimicrobial peptide genees after infection by various classes of microorganisms.
  Proc Natl Acad Sci U S A. 94:14614-9
• Medzhitov, R. et al. (1997) A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity.
  Nature. 388:394-7
• Zarember, K.A. og Godowski, P.J. (2002) Tissue expression of human Toll-like receptors and differential regulation of Toll-like receptor mRNAs in leukocytes in response to microbes, their products, and cytokines.
  J. Immunol. 168:554-561
• Barton, G.M. og Kagan, J.C. (2009) A cell biological view of Toll-like receptor function: regulation through compartmentalization.
  Nat Rev Immunol. 9:535-42

Videre læsning

1. Montero Vega, M.T. og De Andrés Martín, A. (2009) The significance of toll-like receptors in human diseases.
   Allergol Immunopathol(Madr). 37:252-63
2. Montero Vega, M.T. og De Andrés Martín, A. (2008) Toll-like receptors: a family of innate sensors of danger that alert and drive immunity.
   Allergol Immunopathol(Madr). 36:347-57
3. Uematsu, S. og Akira, S. (2008) Toll-Like receptors (TLR’er) and their ligands.
   Handb Exp Pharmacol. :1-20
4. Bauer, S. et al. (2009) Pattern recognition by Toll-like receptors.
   Adv Exp Med Biol. 653:15-34
5. Schmidt M. et al (2010) Crucial role for human Toll-like receptor 4 in the development of contact allergy to nickel.
   Nat Immunol. 2010 Aug 15.