Mefoxin

KLINISK FARMAKOLOGI

Klinisk farmakologi

Efter en intravenøs dosis på 1 gram var serumkoncentrationerne 110 mcg/mL efter 5 minutter og faldt til mindre end 1 mcg/mL efter 4 timer. Halveringstiden efter en intravenøs dosis er 41 til 59 minutter. Ca. 85 % af cefoxitin udskilles uændret af nyrerne i løbet af en 6 timers periode, hvilket resulterer i høje urinkoncentrationer. Probenecid bremser den tubulære udskillelse og giver højere serumkoncentrationer og forlænger varigheden af målbare serumkoncentrationer.

Cefoxitin passerer over i pleural- og ledvæsker og kan påvises i antibakterielle koncentrationer i galde.

I en offentliggjort undersøgelse af geriatriske patienter i alderen fra 64 til 88 år med normal nyrefunktion for deres alder (kreatininclearance varierende fra 31,5 til 174,0 ml/min) varierede halveringstiden for cefoxitin fra 51 til 90 minutter, hvilket resulterede i højere plasmakoncentrationer end hos yngre voksne. Disse ændringer blev tilskrevet nedsat nyrefunktion i forbindelse med aldringsprocessen.

Mikrobiologi

Virkningsmekanisme

Cefoxitin er et bakteriedræbende middel, der virker ved hæmning af bakteriel cellevægssyntese. Cefoxitin har aktivitet i tilstedeværelse af nogle betalactamaser, både penicillinaser og cefalosporinaser, hos Gram-negative og Gram-positive bakterier.

Mekanisme for resistens

Resistens over for cefoxitin skyldes primært hydrolyse af betalactamase, ændring af penicillinbindende proteiner (PBP’er) og nedsat permeabilitet.

Cefoxitin har vist sig at være aktivt mod de fleste isolater af følgende bakterier, både in vitro og i kliniske infektioner, som beskrevet i afsnittet INDIKATIONER OG ANVENDELSE:

Gram-positive bakterier

Staphylococcus aureus (kun methicillin-modtagelige isolater)
Staphylococcus epidermidis (methicillin-modtagelige isolater)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes

Gram-negative bakterier

Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Neisseria gonorrhoeae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Anaerobiske bakterier
Clostridium spp.
Peptococcus niger
Peptostreptococcus spp.
Bacteroides spp.

Der foreligger følgende in vitro-data, men deres kliniske betydning er ukendt. Mindst 90 % af følgende mikroorganismer udviser en in vitro minimumsinhibitorisk koncentration (MIC), der er mindre end eller lig med det modtagelige brudpunkt for cefoxitin. Effekten af cefoxitin til behandling af kliniske infektioner forårsaget af disse mikroorganismer er imidlertid ikke blevet fastslået i tilstrækkelige og velkontrollerede kliniske forsøg.

Gramnegative bakterier

Eikenella corrodens (ikke-β-lactamaseproducenter)

Anaerobe bakterier

Clostridium perfringens
Prevotella bivia

Testmetoder for følsomhed

Hvis de foreligger, skal det klinisk mikrobiologiske laboratorium give lægen resultaterne af in vitro-modtagelighedstestresultater for antimikrobielle lægemidler, der anvendes på de residente hospitaler, som periodiske rapporter, der beskriver modtagelighedsprofilen for nosokomiale og samfundserhvervede patogener. Disse rapporter skal hjælpe lægen med at vælge et antibakterielt lægemiddel til behandling.

Dilutionsteknikker

Der anvendes kvantitative metoder til at bestemme antimikrobielle minimale hæmmende koncentrationer (MIC’er). Disse MIC’er giver et skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle stoffer. MIC’erne bør bestemmes ved hjælp af en standardiseret testmetode1,3. MIC-værdierne bør fortolkes i henhold til kriterierne i tabel 1.

Diffusionsteknikker

Kvantitative metoder, der kræver måling af zonediametre, giver også reproducerbare estimater af bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle forbindelser. Zonestørrelsen giver et skøn over bakteriers modtagelighed over for antimikrobielle forbindelser. Zonestørrelsen bør bestemmes ved hjælp af en standardiseret testmetode2,3. Ved denne procedure anvendes papirskiver imprægneret med 30 mcg cefoxitin til at teste mikroorganismers modtagelighed over for cefoxitin. Kriterierne for fortolkning af diskdiffusion er angivet i tabel 1.

Tabel 1. Kriterier for fortolkning af modtagelighedstest for cefoxitin2,4

	Minimale inhiberende koncentrationer (mcg/mL)5,6			Skive-diffusionsdiametre (mm)
Patogen	S	I	R	S	I	R
Enterobacteriaceae	≤4	≤4	8	≥16	Ikke relevant
Neisseria gonorrhoeaea	≤2	4	≥8	≥28	24 til 27	≤23
anaerobe bakterierab	≤4	8	≥16	Ikke relevant
Baseret på et doseringsregime på 2 g hver 6. time a Den kliniske effektivitet af cefoxitin til behandling af organismer, der giver intermediære resultater, er ukendt2. b Værdier, der er udledt ved hjælp af enten Brucella-blod eller Wilkins Chalgren-agar, anses for ækvivalente. Værdier for agar og bouillonmikrodilution anses for ækvivalente4.

En rapport om modtagelig angiver, at det antimikrobielle stof sandsynligvis vil hæmme væksten af patogenet, hvis det antimikrobielle stof når den koncentration på infektionsstedet, der er nødvendig for at hæmme væksten af patogenet. En rapport med Intermediate angiver, at resultatet bør betragtes som tvetydigt, og hvis mikroorganismen ikke er fuldt ud modtagelig over for alternative, klinisk anvendelige lægemidler, bør testen gentages. Denne kategori indebærer mulig klinisk anvendelighed på steder i kroppen, hvor stoffet er fysiologisk koncentreret, eller i situationer, hvor der kan anvendes en høj dosis af stoffet. Denne kategori giver også en stødpudezone, som forhindrer, at små ukontrollerede tekniske faktorer forårsager store fortolkningsmæssige uoverensstemmelser. En rapport om resistent angiver, at det antimikrobielle stof sandsynligvis ikke vil hæmme væksten af patogenet, hvis det antimikrobielle stof når de koncentrationer, der normalt kan opnås på infektionsstedet; der bør vælges anden behandling.

Kvalitetskontrol

Standardiserede procedurer for modtagelighedstest kræver brug af laboratoriekontrol for at overvåge og sikre nøjagtigheden og præcisionen af de forsyninger og reagenser, der anvendes i assayet, og teknikkerne hos den person, der udfører testen1,2,3,4. Standard cefoxitinpulver bør give følgende interval af MIC-værdier som anført i tabel 2. For diffusionsteknikken ved hjælp af 30 mcg-disketten bør kriterierne i tabel 7 opfyldes.

Tabel 2. Acceptable kvalitetskontrolintervaller for Cefoxitin/

QC-stamme	Minimale inhiberende koncentrationer (mcg/mL)	Diffusionszone på skive Diametre (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	2 til 8	23 til 29
Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226	0.5 til 2	33 til 41
Staphylococcus aureus ATCC 25923	–		23 til 29
Staphylococcus aureus ATCC 29213	1 til 4	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (agarmetode)	4 til 16	–
Bacteroides fragilis ATCC 25285 (bouillonmetode)	2 til 8	–	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (agarmetode)	8 til 32	–
Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29741 (bouillonmetode)	8 til 64	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (agarmetode)	4 til 16	–
Eubacterium lentum ATCC 43055 (bouillonmetode)	2 til 16	–

Kliniske undersøgelser

En prospektiv, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg blev gennemført for at bestemme effektiviteten af kortvarig profylakse med MEFOXIN hos patienter, der gennemgik kejsersnit, og som var i høj risiko for efterfølgende endometritis på grund af bristede membraner. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten tre doser placebo (n = 58), en enkelt dosis MEFOXIN (2 g) efterfulgt af to doser placebo (n = 64) eller et tre-dosisregime af MEFOXIN (hver dosis bestående af 2 g) (n = 60), som blev givet intravenøst, normalt begyndende på tidspunktet for klemning af navlestrengen, med den anden og tredje dosis givet 4 og 8 timer postoperativt. Endometritis opstod hos 16/58 (27,6 %) patienter, der fik placebo, 5/63 (7,9 %) patienter, der fik en enkelt dosis MEFOXIN, og 3/58 (5,2 %) patienter, der fik tre doser MEFOXIN. Forskellene mellem de to grupper, der blev behandlet med MEFOXIN og placebo, med hensyn til endometritis var statistisk signifikante (p < 0,01) til fordel for MEFOXIN. Forskellene mellem en-dosis- og tre-dosisregimerne af MEFOXIN var ikke statistisk signifikante.

To dobbeltblindede, randomiserede undersøgelser sammenlignede effekten af en enkelt 2 gram intravenøs dosis MEFOXIN med en enkelt 2 gram intravenøs dosis cefotetan til forebyggelse af kirurgisk stedrelateret infektion (større morbiditet) og ikke-stedrelaterede infektioner (mindre morbiditet) hos patienter efter kejsersnit. I den første undersøgelse oplevede 82/98 (83,7 %) patienter, der blev behandlet med MEFOXIN, og 71/95 (74,7 %) patienter, der blev behandlet med cefotetan, ingen større eller mindre morbiditet. Forskellen i resultaterne i denne undersøgelse (95 % CI: -0,03, +0,21) var ikke statistisk signifikant. I den anden undersøgelse oplevede 65/75 (86,7 %) af de patienter, der blev behandlet med MEFOXIN, og 62/76 (81,6 %) af de patienter, der blev behandlet med cefotetan, ingen større eller mindre morbiditet. Forskellen i resultaterne i denne undersøgelse (95 % CI: -0,08, +0,18) var ikke statistisk signifikant.

I kliniske forsøg med patienter med intraabdominale infektioner forårsaget af mikroorganismer fra Bacteroides fragilis-gruppen var udryddelsesprocenterne 1 til 2 uger efter behandlingen for isolater i intervallet 70 % til 80 %. Udryddelsesrater for de enkelte arter er anført nedenfor:

Bacteroides distasonis	7/10	(70%)
Bacteroides fragilis	26/33	(79%)
Bacteroides ovatus	10/13	(77%)
B. thetaiotaomicron	13/18	(72%)

1. Institut for kliniske standarder og laboratoriestandarder (CLSI). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard – Tenth Edition, CLSI Document M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

2. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-seventh Informational Supplement, CLSI-dokument M100-S27, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2017.

3. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Performance Standards for Antimicrobial Disk Diffusion Susceptibility Tests; Approved Standard -Twelfth Edition, CLSI Document M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.

4. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard – Eighth Edition, CLSI-dokument M11-A8. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2012.

5. Carver PL, Nightingale CH og Quintiliani R. Farmakokinetik og farmakodynamik af total og ubundet cefoxitin og cefotetan hos raske frivillige. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1989) 23, 99-106

6. CLSI 8 – 11 januar 2005 Report (e 284)