Lavt komplement og høj titer af anti-Sm-antistof som prædiktorer for histopatologisk bevist silent lupus nephritis uden unormal urinanalyse hos patienter med systemisk lupus erythematosus | Rheumatology

Klinisk forløb hos patienter med og uden LN

Forhøjelsen af serumkreatininniveauet blev ikke observeret hos nogen patienter i begge grupper inden for 5 år efter nyrebiopsi. Af de 32 patienter i SLN-gruppen, der blev observeret i mindst 1 år efter nyrebiopsien, viste 6 (19 %) imidlertid følgende unormale urinanalyser: kun proteinuri (4 patienter), kun mikroskopisk hæmaturi (1 patient) og begge urinfundene (1 patient). Den histopatologiske klassifikation (ISN/RPS-klasse) af disse seks patienter på tidspunktet for SLN-diagnosen var som følger: klasse I, én; klasse III, én; klasse IV, én; klasse V, tre.

Diskussion

Vores undersøgelse er den første, der analyserer prædiktorer for SLN hos SLE-patienter uden unormal urinanalyse eller nedsat nyrefunktion før nyrebiopsi. Overraskende nok blev SLN observeret hos 75 % af patienterne. Af SLN-patienterne blev 72 % klassificeret som ISN/RPS klasse I eller II, mens 17 % blev klassificeret som klasse III eller IV. Lave titre af CH50 og C3 og en høj titer af anti-Sm-antistof blev bestemt til at være prædiktorer for SLN. Med hensyn til hypokomplementæmi svarede cut-off-titerne for CH50 (33 U/ml; normalværdi 31,6-57,6) og C3 (65 mg/dl; normalværdi 65-135) til de nedre grænser for deres respektive normalområder. Det er derfor meget sandsynligt, at LN allerede er til stede i den tidlige fase af lave komplementtiter, selv i fravær af unormal urinanalyse. I tidligere rapporter om SLN og hypokomplementæmi har Wakasugi et al. rapporteret, at en lav C3-titer (cut-off-værdi 55 mg/dl) var en prædiktor for ISN/RPS klasse III eller IV SLN (sensitivitet 85 %, specificitet 58 %). Wada et al. rapporterede desuden, at patienter med åbenlys nefrit viste både vedvarende forhøjelse af anti-dsDNA-antistoffer og vedvarende hypokomplementæmi i mindst 24 måneder før udbruddet af åbenlys nefrit. Vores undersøgelse og disse rapporter viser, at lave titre af CH50 og C3 er klare prædiktorer for SLN, og at sværhedsgraden af SLN øges med lavere komplementtiter og længere varighed af hypokomplementæmi. Disse resultater kan forklares ved den primære patologi i LN, som er immunkompleks nefritis. Vores undersøgelse afslører imidlertid det bemærkelsesværdige forhold, at SLN blev observeret, når komplementkomponenterne var til stede ved den nedre grænse af deres normale kliniske interval. Derfor anses lave titre af CH50 og C3 for at være yderst nyttige prædiktorer for SLN.

I denne undersøgelse har vi for første gang vist, at patienter med SLN har en signifikant højere titer af anti-Sm-antistoffer end patienter uden LN. Anti-Sm-antistoffer er antistoffer mod ikke-histonkerneproteiner; de tilsvarende antigener er små nukleare RNP’er, der er relateret til mRNA-splejsning (U1, U2, U4/U6 og U5RNP) . Disse antistoffer ses hos 5-30 % af SLE-patienterne, og de indgår som et serumimmunologisk kriterium i klassifikationsskemaet på grund af deres høje specificitet . Den kliniske betydning af anti-Sm-antistoffer er, at deres tilstedeværelse hos SLE-patienter angiveligt er forbundet med CNS-involvering. Endvidere er det i mange rapporter anført, at anti-Sm-antistoffer sammen med anti-dsDNA-antistoffer udtrykkes i en høj grad hos SLE-patienter med LN . Selv om ingen undersøgelser har undersøgt forholdet mellem SLN og anti-Sm-antistoffer, blev anti-Sm-antistoffer fundet at være forbundet med sent indsættende nyresygdom . En rapport præsenterede en sammenligning af patienter, der udviklede LN >5 år efter SLE-diagnosen, med patienter, der udviklede LN inden for 5 år, men observerede ingen signifikante forskelle i hyppigheden af anti-Sm- eller anti-dsDNA-antistofudtryk . Nogle rapporter har indikeret, at anti-C1q-antistoffer hyppigt udtrykkes hos patienter med SLN, og at anti-C1q-antistof-C1q-immunkomplekset er involveret i den tidlige fase af LN-udbrud ; vi undersøgte dog ikke denne sammenhæng i vores undersøgelse.

Prædiktorerne for SLN kan bruges som kriterier til at afgøre, om der skal udføres en nyrebiopsi til tidlig påvisning af LN. Komplementaktivitet og anti-Sm-antistoffer kan bekræftes med en yderst simpel blodprøve, hvilket gør det muligt at konkludere, om LN er opstået ud fra almindelige blodprøver, der udføres ambulant. Desuden kan LN også forudsiges hos SLE-patienter, når en nyrebiopsi er vanskelig, f.eks. hos ældre patienter, når der ikke foreligger samtykke, hos patienter med CNS-læsioner eller blødninger og hos patienter med kredsløbs- eller respiratorisk svækkelse. På baggrund af ovenstående anses prædiktorerne for SLN for at være nyttige til at beslutte tidspunktet for nyrebiopsi og fastlægge behandlingsstrategien.

I langtidsobservationer af SLN rapporteres det, at nyreoverlevelsen og prognosen er mere gunstig end i tilfælde af åbenlys LN. Gonzalez-Crespo et al. rapporterede, at nyreoverlevelsesraten efter 51 måneder er 98 %, mens overlevelsesraten for patienter med diffus proliferativ GN er 90 %. I denne undersøgelse blev der imidlertid i 22 af de 211 (10,4 %) patienter i løbet af en gennemsnitlig observationsperiode på 51 måneder observeret unormale urinanalyseresultater, selv efter indgivelse af middelhøje til høje doser af kortikosteroider til mere end halvdelen af patienterne, og 5 patienter udviklede i sidste ende nyresvigt i slutstadiet. Der blev også observeret forværrede histopatologiske fund hos 8 af de 47 patienter, som gennemgik en gentagen biopsi. I en anden undersøgelse blev der desuden rapporteret om unormale urinanalyseresultater og/eller nedsat nyrefunktion hos 25,8 % af SLN-patienterne i en gennemsnitlig periode på 58 måneder efter nyrebiopsi med prednisolonadministration på 40-60 mg/dag . Det er derfor nødvendigt at analysere nyreoverlevelsen ved SLN i >5 år og fastlægge grundlaget for denne behandling.

Vores undersøgelse har flere begrænsninger. For det første er det en retrospektiv observationsundersøgelse. For det andet blev der kun udført nyrebiopsier for 182 af de 449 patienter med SLE, hvilket resulterede i en skævhed i patientudvælgelsen. For det tredje tog ∼30% af de 48 undersøgte patienter kortikosteroider og/eller immunosuppressanter på tidspunktet for deres nyrebiopsi, hvilket kan have skjult de kliniske fund som følge af LN. For det fjerde blev mikroalbuminuri ikke undersøgt i vores undersøgelse. Årsagerne hertil var, at vores undersøgelse blev udført i klinisk praksis, og at kvantitativ måling af urinalbuminudskillelse hos ikke-diabetiske patienter ikke var dækket af den japanske sygeforsikring. I nogle rapporter om SLN blev klinisk nyreinvolvering defineret som >300-500 mg/dag af proteinuri . Af disse grunde definerede vi klinisk nyreinvolvering som åbenlys proteinuri diagnosticeret hos patienter med ≥1+ på urinprøve og med ≥300 mg/dag af proteinuri. For det femte omfattede vores undersøgelse ikke anti-C1q-antistof og urinbiomarkører såsom TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK), monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), neutrofilt gelatinase-associeret lipocalin (NGAL), CD4 T-celle og CD8 T-celle . På trods af vores undersøgelses begrænsninger mener vi, at den har værdi for udviklingen af LN-diagnostik, da de ovennævnte begrænsninger ofte er vanskelige at undgå i klinisk forskning, der omfatter relativt sjældne patologier som LN.

Slutning

Diagnosticering af SLN er yderst vanskelig på grund af manglen på kliniske symptomer og undersøgelsesfund. Nogle tilfælde af SLN involverer imidlertid proliferativ GN såsom ISN/RPS klasse III eller IV, med nyreforstyrrelser, der i nogle tilfælde udvikler sig på lang sigt på lang sigt. Vores undersøgelsesresultater tyder på, at LN er til stede i høj grad hos SLE-patienter med lave titre af CH50 og C3 og en høj titer af anti-Sm-antistoffer, også hos dem uden unormal urinanalyse eller nedsat nyrefunktion. På baggrund af ovenstående anses muligheden for tilstedeværelse af LN for at være ekstremt høj, når CH50-koncentrationen er <33 U/ml og anti-Sm-antistoffer er til stede ved >9 U/ml. I sådanne tilfælde anbefales det på det kraftigste at foretage en nyrebiopsi. Brugen af disse indikatorer giver mulighed for tidlig påvisning og behandling af LN, hvilket forventes at føre til forbedringer i nyreoverlevelsen og prognosen for SLE-patienter.

Anerkendelser

Forfatterne takker alle medicinske medarbejdere på de tilknyttede institutioner for at stille data til rådighed.

Funding : Dette arbejde blev delvist støttet af et forskningstilskud til videnskabelig forskning fra Japans ministerium for sundhed, arbejde og velfærd, Japans ministerium for uddannelse, kultur, sport, videnskab og teknologi og Japans universitet for arbejds- og miljøhygiejne, Japan.

Oplysningserklæring : Y.T. har modtaget konsulenthonorarer, talehonorarer og/eller honorarer fra Mitsubishi-Tanabe Pharma, Chugai Pharma, Eisai Pharma, Pfizer, Abbott Immunology Pharma, Daiichi-Sankyo, Janssen Pharma, Astra-Zeneca, Takeda Industrial Pharma, Astellas Pharma, Asahi-kasei Pharma og GlaxoSmithKline og har modtaget forskningsstøtte fra Mitsubishi-Tanabe Pharma, Bristol-Myers Squibb, Takeda Industrial Pharma, MSD, Astellas Pharma, Eisai Pharma, Chugai Pharma, Pfizer og Daiichi-Sankyo. Alle andre forfattere har erklæret, at der ikke er nogen interessekonflikter.