Lægemiddelinduceret hypothyroidisme

Op et øjeblik

Skjoldbruskkirtlen producerer to beslægtede hormoner, thyroxin (T4) og trijodthyronin (T3), som spiller en afgørende rolle i termogenisk og metabolisk homøostase. T3 og T4 syntetiseres og frigives normalt som reaktion på et kombineret hypothalamisk-hypofyse-signal, der formidles af thyreoideastimulerende hormon (TSH) fra hypofysen og thyrotropinfrigivende hormon fra hypothalamus. Der er en negativ tilbagekobling fra koncentrationen af skjoldbruskkirtelhormon, primært T3, til TSH-produktionen, hvilket medfører, at koncentrationerne af total T4, total T3, frit T4 og frit T3 bevæger sig i modsætning til TSH-koncentrationen.

Hypothyroidisme er en tilstand, hvor skjoldbruskkirtlen er funktionelt utilstrækkelig. Årsager til hypothyroidisme omfatter autoimmune lidelser, såsom Hashimotos thyroiditis, atrofisk thyroiditis og postpartum thyroiditis; jodmangel, den mest almindelige årsag til hypothyroidisme i underudviklede områder; medfødte defekter; medicin eller behandlinger, der kan resultere i hypothyreose; central hypothyreose, hvor skjoldbruskkirtlen ikke stimuleres af hypofysen eller hypothalamus; og infiltrative processer, der beskadiger skjoldbruskkirtlen, hypofysen eller hypothalamus. Disse forskellige årsager til hypothyreose er ofte indbyrdes forbundne. Normalt kan den nøjagtige årsag til hypothyreose ikke fastslås endeligt.

Medicininduceret hypothyreose er en underaktiv skjoldbruskkirtel forårsaget af visse lægemidler. De lægemidler, der kan forårsage hypothyreose, kan være lægemidler, der normalt anvendes til behandling af hyperthyreose, eller som er relateret til skjoldbruskkirtelfunktionen, og en gruppe af ikke-hyroidrelaterede lægemidler. De lægemidler, der anvendes til behandling af hyperthyroidisme eller er relateret til skjoldbruskkirtelfunktionen, som kan resultere i lægemiddelinduceret hypothyroidisme, er propylthiouracil, radioaktivt jod, kaliumjodid og methimazol. Jodider ændrer generelt skjoldbruskkirtelfunktionen. Samlet T3 og samlet T4 er 3- og 4-jodede tyrosiner. Selv jodidholdige opløsninger, der anvendes til sterilisering, eller jodider, der anvendes i farvestoffer og kontrastmidler, kan forårsage hypothyroidisme. Jodid kan også forårsage hyperthyreose.

Gruppen af lægemidler, der ikke anvendes til behandling af skjoldbruskkirteldysfunktion, og som kan resultere i lægemiddelinduceret hypothyreose, omfatter amiodaron, nitroprussid, sulfonylurinstoffer, thalidomid, interleukin, lithium, perchlorat og interferon-alfa-behandling.

Medicin-induceret hypothyreose viser sig med de samme tegn og symptomer som ved andre hypothyreosetilstande (dvs, træthed, kuldeintolerance, vægtøgning, depression og tør hud).

Hvilke tests skal jeg anmode om for at bekræfte min kliniske Dx? Hvilke opfølgende prøver kan desuden være nyttige?

TSH og frit T4 er de sædvanlige laboratoriediagnostiske værktøjer i forbindelse med diagnosticering af hypothyreose. Ved hypothyreose, der skyldes lægemiddelinduceret hypothyreose, vil frit T4 være nedsat, og TSH vil være forhøjet i et forsøg på at forsyne kroppen med tilstrækkelige skjoldbruskkirtelhormoner. T3 er ikke så pålidelig i forbindelse med diagnosticering af hypothyreose. Måling af TSH, frit T4 eller andre analytter vil imidlertid ikke identificere årsagen til hypothyreose som værende lægemiddelinduceret.

I en patient med stabil skjoldbruskkirtelstatus er TSH den mere følsomme test til diagnosticering af hypothyreose, da forholdet mellem TSH og frit T4 er log/lineær. Intraindividuel variation for frit T4 er ret lille, så enhver lille mangel på frit T4 vil blive registreret af den forreste hypofyse i forhold til individets setpunkt og forårsage et forstærket, omvendt respons i TSH.

I en patient med ustabil skjoldbruskkirtelstatus er frit T4 den mere pålidelige indikator.

Er der nogen faktorer, der kan påvirke laboratorieresultaterne? Tager din patient især nogen medicin – håndkøbsmedicin eller urtemedicin – der kan påvirke laboratorieresultaterne?

Interferencer kan sløre diagnosen af lægemiddelinduceret hypothyreose eller komplicere overvågningen af effektiviteten af skjoldbruskkirtelerstatningsterapi.

De fleste skjoldbruskkirtelundersøgelser i dag udføres enten ved hjælp af immunoassay, hvor mærkede og umærkede ligander konkurrerer om et begrænset antal antistofpladser, eller immunometriske assays, hvor et antistof er bundet til en fast overflade i stedet for et antistof. Krydsreaktivitet af autoantistoffer eller heterofile antistoffer kan påvirke den diagnostiske nøjagtighed af konkurrerende bindingsbaserede test. Udtrykket heterofile antistoffer anvendes ofte løst om relativt svage antistoffer med flere aktivitetssteder, kendt som autoantistoffer, der ses ved autoimmune sygdomme; bredt reaktive antistoffer, der fremkaldes ved infektioner eller eksponering for terapi, der indeholder monoklonale musenantistoffer (HAMA); eller humane anti-dyreimmunglobuliner, der produceres mod veldefinerede, specifikke antigener efter eksponering for terapeutiske midler, der indeholder dyreantigener, eller ved tilfældig immunisering ved eksponering for dyreantigener.

De sidstnævnte, Human Anti-Animal Antibodies (HAAA), er stærke reaktorer. HAMA og HAAA påvirker immunometriske assays mere end simple konkurrerende immunoassays. I immunometriske assays kan HAMA og HAAA danne en bro mellem indfangnings- og signalantistofferne. Autoantistoffer og interferens med heterofile antistoffer kan undertiden påvises ved blot at anvende en anden fremstillingsmetode med et lidt anderledes antistof. Test, hvor fortyndinger er acceptable, f.eks. total T4, total T3 eller TSH, men ikke frit T4 eller frit T3, kan kontrolleres for linearitet af respons for at hjælpe med at identificere interferens fra heterofile antistoffer.

De fleste cirkulerende skjoldbruskkirtelhormoner er bundet til protein. Kun det hormon, der er frit, er biologisk aktivt. Variationer i det bindende protein vil medføre variationer i koncentrationerne af de samlede hormoner. Generelt er serum-TSH mindre påvirket af bindingsproblemer end T3 og T4, og T4 er mere tæt bundet end T3. T3 og T4 cirkulerer i kroppen bundet til thyroidbindende globulin (TBG); transthyretin, formelt kendt som thyroixinbindende præalbumin; og serumalbumin. Fysiologiske forskydninger i retning af større total hormonbinding vil mindske det tilgængelige frie hormon. Teoretisk set påvirkes frit T3 og frit T4 ikke analytisk af bindingen. I virkeligheden er alle de frie metoder bindingsafhængige i varierende grad.

Phenytoin, carbamazepin, aspirin og furosimid konkurrerer med thyreoideahormon om proteinbindingssteder og øger således akut det frie hormon og reducerer totalhormonerne. Til sidst genetableres en normal ligevægt, hvor de frie niveauer normaliseres på bekostning af de samlede niveauer.

Heparin stimulerer lipoproteinlipase og frigør frie fedtsyrer, som hæmmer den samlede T4-proteinbinding og forhøjer det frie T4.

Fri fedtsyrer er kendt for at påvirke nogle metoder.

Estrogener øger TBG, hvilket øger de samlede thyroideahormoner.

Hvilke laboratorieresultater er absolut bekræftende?

Der findes ingen bekræftende test for lægemiddelinduceret hypothyreose, da lægemiddelinduceret hypothyreose ikke kan adskilles fra andre hypothyreoser, andet end implicit. Hvis et lægemiddel, der er kendt for at forårsage lægemiddelinduceret hypothyreose, er til stede, og/eller hvis hypothyreosen korrigeres ved fjernelse af det implicerede lægemiddel, formodes hypotyreosen at være lægemiddelinduceret.

I øvrigt er det blevet foreslået, at den bedste bekræftelse af hypothyreose generelt er en evaluering af responsen på en forsøgsadministration af thyroxintilskud hos patienter med symptomer på hypothyreose.

Hvilke prøver skal jeg anmode om for at bekræfte min kliniske Dx? Hvilke opfølgende prøver kan desuden være nyttige?

Patienter med positive thyroperoxidase-antistoffer (TPOAbs) har en øget risiko for at udvikle lægemiddelinduceret hypothyreose med flere af de ikke-hyroidrelaterede lægemidler. Patienter med positive TPOAbs er i særlig risiko, når der foreligger en præeksisterende Hashimoto’s thyroiditis eller når de tager amiodaron. Amiodaron er et jodholdigt antiarytmisk middel.

Det nationale akademi for klinisk biokemi har specifikke retningslinjer for patienter, der tager amiodaron. Disse retningslinjer anbefaler:

• Hvis TSH er unormalt, bør der foretages en komplet fysisk undersøgelse med baseline TSH, TPOAb, frit T4 og frit T3 før amiodaronbehandling påbegyndes

• Skjoldbruskkirtelstatus bør overvåges hver 6. måned via TSH efter amiodaronindledning.

• TPOAb er en risikofaktor for udvikling af lægemiddelinduceret hypothyreose på et hvilket som helst tidspunkt under amiodaronbehandling

Amiodaroninduceret hyperthyreose (AIH) kan også forekomme.

Symptomer på hypothyreose kan omfatte skøre negle, grovhed og udtynding af håret, oppustede øjne, svaghed og obstipation. Symptomer, der kommer til udtryk senere i sygdomsforløbet, er hæshed; menstruationsforstyrrelser; oppustede hænder, ansigt og fødder; fortykkelse af huden; udtynding af øjenbrynene; forhøjet kolesteroltal; muskel- og/eller ledsmerter og stivhed; langsommere tale; og nedsat hørelse.

Er der nogen faktorer, der kan påvirke laboratorieresultaterne? Tager din patient især nogen medicin – håndkøbsmedicin eller urtemedicin – som kan påvirke laboratorieresultaterne?

En kombination af højt frit T4 og højt TSH kan være et tegn på terapeutisk manglende overholdelse af behandlingen. Akut indtagelse af glemt levothyroxin (L-T4) lige før et klinikbesøg vil hæve det frie T4, men undlader at normalisere TSH på grund af en “lag-effekt”. Frit T4 er den kortsigtede indikator, mens TSH er en langsigtet indikator. Da TSH er langtidsindikatoren, påvirkes den ikke af tidspunktet for indtagelse af L-T4.

Ved testning af frit T4 bør den daglige dosis L-T4 tilbageholdes indtil efter prøvetagning, da frit T4 er signifikant forhøjet over baseline i op til 9 timer efter indtagelse af L-T4. Ideelt set bør L-T4 tages før spisning, på samme tidspunkt hver dag og med mindst 4 timers mellemrum fra anden medicinering. Mange lægemidler, og selv vitaminer og mineraler, kan påvirke L-T4-optagelsen. L-T4 bør ikke tages sammen med jerntilskud. Patienter bør ikke skifte fra mærke til mærke af L-T4, og recepter bør ikke udskrives generisk, da dette vil gøre det muligt at skifte fra mærke til mærke. Selv om de angivne koncentrationer af L-T4 kan være de samme, findes der små variationer mellem lægemiddelproducenter med hensyn til biotilgængelighed.

Anbefalinger for opbevaring af medicin skal følges nøje. Medicin skal opbevares væk fra fugt, lys og forhøjede temperaturer. Ved bestilling af medicin er det bedst at undgå sommeren i forbindelse med forsendelse.

TSH- eller frie T4-niveauer kan være diagnostisk misvisende i overgangsperioder med ustabil skjoldbruskkirtelfunktion. Ofte forekommer disse overgangsperioder i den tidlige fase af behandlingen af hyper- eller hypothyroidisme eller ændring af L-T4-dosis. Det tager 6-12 uger for hypofyse-TSH-sekretionen at reequilibrere sig til den nye skjoldbruskkirtelhormonstatus. Lignende perioder med ustabil skjoldbruskkirtelstatus kan forekomme efter en episode af thyreoiditis.

TSH- eller frie T4-niveauer kan være diagnostisk misvisende i tilfælde af abnormiteter i hypothalamus- eller hypofysefunktionen, hvor den sædvanlige negative feedback ikke ses, og TSH kan forblive inden for normalområdet.

Frit T4 og TSH har reduceret specificitet hos indlagte patienter med ikke-hyroid sygdom. De fleste hospitalsindlagte patienter har lavt serum total T3 og frit T3. Disse abnormiteter ses ved både akut og kronisk nonhyroid sygdom og menes at være en fejlfunktion af central hæmning af hypothalamisk frigivende hormon.

Retningslinjerne fra National Academy of Clinical Biochemistry for testning af hospitalsindlagte patienter med nonhyroid sygdom anbefaler:

• Akut eller kronisk nonhyroid sygdom har komplekse virkninger på testning af skjoldbruskkirtelfunktionen. Når det er muligt, bør diagnostisk testning udskydes, indtil sygdommen er overstået, undtagen i tilfælde, hvor der er en antydning af tilstedeværelse af skjoldbruskkirteldysfunktion.

• Læger bør være opmærksomme på, at nogle skjoldbruskkirtelprøver i sagens natur ikke kan fortolkes hos alvorligt syge patienter eller patienter, der modtager flere lægemidler.

• TSH i fravær af dopamin- eller glukokortikoidbehandling er den mere pålidelige test.

• TSH-test hos den indlagte patient bør have en funktionel sensitivitet på mindre end 0,02 mIU/L; ellers kan syge, hyperthyreoide patienter med dybt lavt TSH ikke skelnes fra patienter med let forbigående TSH-suppression forårsaget af ikke-hyroid sygdom.

• En abnorm fri T4 i tilstedeværelse af alvorlig somatisk sygdom er upålidelig. Hos hospitalsindlagte patienter bør unormal fri T4-testning reflektere til total T4. Hvis både frit T4 og totalt T4 er unormale i samme retning, kan der være tale om en thyreoidea-sygdom. Diskordante frie T4- og totale T4-anormaliteter er mere sandsynligt resultatet af sygdom, medicinering eller et testartefakt.

• Totale T4-anormaliteter bør overvejes i forbindelse med sværhedsgraden af patientens sygdom. Et lavt T4 hos patienter, der ikke er på intensivafdelingen, er mistænkeligt for hypothyroidisme, da lave totale T4-niveauer ved ikke-hyroid sygdom hos indlagte patienter oftest ses ved sepsis. Hvis et lavt samlet T4 ikke er forbundet med et forhøjet TSH, og patienten ikke er dybt syg, bør hypothyroidisme sekundært til hypofyse- eller hypothalamusdefekt overvejes.

• Reverse T3 dannet ved tab af en jodgruppe fra T4, hvor jodatomernes position på den aromatiske ring er omvendt, er sjældent nyttig i hospitalsregi, fordi paradoksalt normale eller lave værdier kan skyldes nedsat nyrefunktion og lave koncentrationer af bindende protein.

Under graviditet øger østrogener TBG til 2 eller 3 gange niveauet før graviditeten. Dette forskyder bindingen således, at det samlede T3 og det samlede T4 er ca. 1,5 gange højere end niveauerne uden for graviditeten ved 16 ugers graviditet.

TSH ændres også under graviditeten. TSH er nedsat i første trimester på grund af den thyroidstimulerende aktivitet af humant choriongonadotropin (HCG). Faldet i TSH er forbundet med en beskeden stigning i frit T4 på grund af det øgede TBG. I ca. 2 % af graviditeterne fører stigningen i frit T4 til en tilstand, der er kendt som gestationel transient thyrotoksicose. Denne tilstand kan være forbundet med hyperemesis.

I andet og tredje trimester falder niveauerne af frit hormon 20-40 % under referenceområderne.

Graviditetspatienter, der modtager L-T4-substitution, kan kræve øget dosis for at opretholde et normalt TSH og frit T4.

TSH har en meget kort halveringstid på 60 minutter og er underlagt cirkadiske og døgnmæssige variationer, der topper om natten og når et nadir mellem kl. 10 og 16.00. T4 har en meget længere halveringstid på 7 dage.

Det skal bemærkes, at der er et kontinuerligt fald i TSH/frit T4-forholdet fra midten af svangerskabet til afslutningen af puberteten. I voksenalderen stiger TSH hos de ældre. Der bør anvendes aldersrelaterede referenceintervaller eller i det mindste forholdsjusterede referenceintervaller for disse analytter.

For at en ændring i værdien kan have klinisk betydning, bør forskellen tage hensyn til analytiske og biologiske variabiliteter. Størrelsen af forskellen i værdier for skjoldbruskkirtelanalyser, der afspejler en klinisk betydning ved overvågning af en patients respons på behandling, er:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• frit T4 6 pmol/L (0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• frit T3 1,5 ( pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L