Tabel I.
| Multiple eruptive keratoacanthomer af Gryzbowski | Multiple keratoacanthomer af Witten og Zak | Ferguson Smith type | ||
| Hereditær | Ingen | Autosomal dominant | Autosomal dominant 9q22-q31To store skotske slægter | |
| Debutalder | Femte til syvende årti | Første barndom | Første barndom | Børnealder til Ungdom |
| Læsioner | Hundredvis til tusindvis | Større og mindre læsioner | Kroppe af keratoacanthomer, få til hundreder | |
| Forløb | Muligt ektropion og maskeret facies | Mixet eruptiv og selvhelende |
Påstår pludselig, involuerer og genopstår derefter. |
Sorafenib-inducerede keratoacanthomer
Keratoacanthomer er blevet rapporteret i forbindelse med sorafenib, en multikinasehæmmer, der er godkendt til behandling af metastatisk nyrecellecarcinom og hepatocellulært carcinom. Sorafenib hæmmer flere tyrosin- og serin/threoninkinaser (vascular endothelial growth factor receptor 2 og 3, platelet derived growth factor receptor beta, B-RAF, Raf-1, Flt3, c-kit og RET).
Keratoacanthomer er opstået 2-14 måneder efter initiering af sorafenib. I et tilfælde korrelerede størrelsen af læsionerne med sorafenibdosis. Ophør af sorafenib er blevet rapporteret til at mindske størrelsen og antallet af læsioner.
Hvem er i risiko for at udvikle denne sygdom?
Peak incidens forekommer ved 50-69 års alderen, med få rapporter, der forekommer hos patienter yngre end 20 år. I en japansk-hawaiiansk befolkning blev incidensen af keratoacanthomer rapporteret til 22,1 pr. 100.000.
Ultraviolet lyseksponering er en væsentlig risikofaktor for udvikling af keratoacanthomer.
Andre associationer omfatter immunosuppression og kemiske kræftfremkaldende stoffer.
Traumer, herunder excision, stråling, kryokirurgi og kuldioxidlaserresurfacing er også blevet impliceret som en årsag til keratoacanthomer.
Hvad er årsagen til sygdommen?
-
Etiologi
Den nøjagtige ætiologi er ukendt.
Ultraviolet lyseksponering er sandsynligvis den vigtigste årsag til dannelsen af keratoacanthomer.
Der er en genetisk disposition.
Der er en mulig sammenhæng med det humane papillomavirus (HPV). Human papillomavirus er blevet påvist i solitære keratoacanthomer og hos immunsvækkede patienter med keratoacanthomer. Der er modstridende rapporter om HPV’s rolle i multiple keratoacanthomer.
-
Patofysiologi
Det apoptose-regulerende protein bcl-2/Bak og p53 er impliceret i patogenesen.
Systemiske implikationer og komplikationer
Keratoacanthomer kan forekomme ved Muir-Torre syndrom, et autosomalt dominerende arveligt nonpolyposis kolorektalcancersyndrom med talrige sebaceous neoplasmer og associerede viscerale maligniteter, herunder kolorektal, endometrisk, urologisk og øvre gastrointestinal cancer. Sygdommen skyldes en ændring i et mismatch-reparationsgen (MSH2 på kromosom 2 og MLH1 på kromosom 3). En passende diagnostisk undersøgelse af patienter med muligt Muir-Torre-syndrom omfatter koloskopi og genetisk testning.
Behandlingsmuligheder
SURGISK
Primær excision med 3-5 mm margener eller Mohs mikrografisk kirurgi
FYSISKE MODALITETER
Elektrodessication og curettage, kryoterapi, strålebehandling, YAG, CO2-laserbehandling, fotodynamisk terapi med topisk 5-aminolaevulinsyre
Medicinsk
Topisk
Imiquimod 5% creme (hver anden dag i 4-12 uger), 5-fluorouracil 5% creme (en gang dagligt i 4-8 uger).
Systemisk
– Isotretinoin (0.5-1mg/kg/dag), acitretin (0.7 mg/kg/dag i 5 måneder, fuldstændig udslettelse hos en patient med Ferguson-Smith multiple keratoacanthomer og keratoacanthoma centrifugum marginatum), cyclophosphamid 100 mg/dag (remission efter 8 måneder hos en patient med generaliserede eruptive keratoacanthomer af Grzybowski)
– Erlotinib, epidermal growth factor receptor inhibitor, tyrosinkinasehæmmer (150mg dagligt)
– Cytoxan 1gm/måned x 6 måneder forårsagede resolution hos 2 patienter, der ikke fik acitretin og methotrexat
– Intralesionale muligheder omfatter:
-
Intralesionalt methotrexat (12.5 eller 25mg/ml, gennemsnitlig dosis pr. behandling 12mg, gennemsnitligt antal behandlinger 2,2, gennemsnitlig samlet dosis 33,8mg, ugentligt eller hver anden uge, respons 91,7% af seksogtredive tumorer)
-
Intralesionalt 5-fluorouracil (50mg/ml, 120mg/behandling, gennemsnitlig 8 behandlinger ugentligt, samlet gennemsnitlig dosis 341mg, 98.5% responsrate på 73 tumorer)
-
Intralesional bleomycin (0,5mg/ml, 0,1mg-0,4mg enkelt injektion eller ugentligt i 1-2 uger, samlet dosis 0,1 til 0.4mg, 100 % responsrate på seks tumorer)
-
Intralesionalt interferon alfa-2a, interferon alfa-2b 3mU/ml, 4 til 9 ugentlige behandlinger, samlet gennemsnitlig dosis på 37,3mU, 100 % responsrate på elleve tumorer). Klinisk eksempel på et kæmpe keratoacanthom behandlet med intralesionalt interferon alfa-2a med opløsningsbilleder (Figur 4,Figur 5).
-
Alle disse midler kræver baseline og ugentlige komplette blodtællinger med differentialdiagnoser (cytopenier med methotrexat, 5-fluorouracil og interferonerne). Intralesional behandling er forbundet med lokale smerter, ulceration og nekrose.
Optimal terapeutisk tilgang til denne sygdom
Behandlingen afhænger af keratoacanthomtypen, placeringen og antallet af læsioner.
Solitære keratoacanthomer: primær excision, Mohs mikrografisk kirurgi.
-
Hvis anatomisk følsomt område (f.eks. læbe, næse osv.), Mohs-kirurgi.
-
Alternative behandlingsmuligheder for solitære keratoacanthomer: elektrodesektion og curretage
Store tumorer på følsom lokalitet, der ikke kan behandles med kirurgi eller keratoacanthoma marginatum:
-
Intralesionalt methotrexat (12.5 eller 25mg/ml, gennemsnitlig dosis pr. behandling 12mg, gennemsnitligt antal behandlinger 2,2, gennemsnitlig samlet dosis 33,8mg, ugentligt eller hver 2. uge, respons 91.7%)
-
Intralesionalt 5-fluorouracil: (50mg/ml, 40-120mg/behandling, gennemsnitlig 8 behandlinger, ugentligt, samlet gennemsnitlig dosis 341mg, responsrate 98,5%)
For store tumorer, hvor excision kan resultere i en kosmetisk deformitet eller hos patienter, der ikke er kirurgiske kandidater, bør man overveje strålebehandling.
Multiple keratoacanthomer har hos en patient reageret på intralesionalt 5-fluorouracil. 10-20mg pr. behandling i 7 uger gav 100 % respons hos en patient med 14 tumorer.
Generaliserede eruptive keratoacanthomer eller multiple keratoacanthomer: mulighederne omfatter systemisk administration af retinoider, isotretinoin, (0,5-1mg/kg/dag, opløsning hos ni ud af tolv patienter), acitretin, (0,7mg/kg/dag i 5 måneder, fuldstændig clearance hos en patient med Ferguson-Smith multiple keratoacanthomer og keratoacanthoma centrifugum marginatum). Cyclophoshpamid er også blevet anvendt (100mg/dag, remission efter 8 måneder hos en patient med generaliserede eruptive keratoacanthomer af Grzybowski).
Patientbehandling
Patienterne bør rådgives om solundgåelse og solbeskyttelse og have tæt opfølgning for at overvåge for tegn på tilbagefald. Der bør foretages lymfeknudeundersøgelser for at overvåge for eventuelle metastaser (sjældent). Oplysning, tidlig påvisning og behandling af aktiniske keratoser og hudkræft er vigtig.
Ualmindelige kliniske scenarier, der skal overvejes i patientbehandlingen
Multiple keratoacanthomer kan være forbundet med visceral malignitet, som det ses i Muir-Torre-syndromet.
Subungual tumorer kan kræve højopløsningsultralyd med Dopplerundersøgelser for at vurdere tumorstørrelse og omfang forud for terapeutisk indgreb.
Tæt overvågning og opfølgning er vigtig for at sikre fuldstændig regression, da 5 % af læsionerne kan recidivere, og der er sjældne rapporter om solitære keratoacanthomer, der har metastaseret sig.
Hvad er evidensen?
Nofal, A, Assaf, M, Ghonemy, S, Nofal, E, Yosef, A. “Generalized eruptive keratoacanthoma: a diagnostic and therapeutic challenge”. Int J Dermatol. vol. 29. 2014 Jul. (Beskriver brugen af pulse cytoxan hos 3 patienter, som ikke reagerede på acitretin 1mg/kg pr. dag og methothrexat 15mg/uge i 3 måneder. Cytoxan pulsterapi med 1 gm/måned i 6 måneder klarede 2 af 3 patienter; den tredje blev tabt til opfølgning.)
Aydin, F, Senturik, E, Sabanciler, E. “A case of Ferguson-Smith type multiple keratoacanthomas associated with keratoacanthoma centrifugum marginatum: response to oral acitretin”. Clin and Exp Dermatol. vol. 32. 2007. pp. 683-686. (Beskriver brugen af acitretin til keratoacanthomer)
Batinac, T, Zamolo, G, Coklo, M. “Expression of cell-cycle and apoptosis regulatory proteins in keratoacanthoma and squamous cell carcinoma”. Pathol Res Pract. vol. 202. 2006. pp. 599-607. (En gennemgang af den mulige ætiologi af keratoacanthomer og apoptosens rolle i keratoacanthomers involution)
Clausen, OP, D.Aass, HC, Beigi, M, Purdie, KJ, Proby, CM, Brown, VL. “Er keratoacanthomer varianter af pladecellekarcinomer? En sammenligning af kromosomale aberrationer ved sammenlignende genomisk hybridisering”. J Invest Dermatol. vol. 16. 2006. pp. 2308-2315. (Gennemgår de forskellige histopatologiske karakteristika og kromosomale aberrationer for keratoacanthomer og pladecellekarcinomer)
Dendorfer, M, Oppel, T, Wollenberg, A. “Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma”. Eur J Dermatol. vol. 13. 2003. pp. 80-82. (Beskriver brugen af topisk imiquimod til behandling af keratoacanthomer)
Goldberg, LH, Rosen, T, Becker, J. “Treatment of solitary keratoacanthomas with oral isotretinoin”. J Am Acad Dermatol. vol. 23. 1990. pp. 934-936. (En god case-serie af tolv keratoacanthomer behandlet med oral isotretinoin uden recidiv efter 12 måneder)
Grey, RJ, Meland, NB. “Topisk 5-fluorouracil som primær behandling af keratoacanthom”. Ann Plast Surg. vol. 44. 2000. pp. 82-85. (Beskriver brugen af topisk 5-fluorouracil som behandling af keratoacanthomer)
Grine, RC, Hendrix, JD, Greer, KE. “Generalized eruptive keratoacanthoma of Gryzbowski: respons på cyclophosphamid”. J Am Acad Dermatol. vol. 36. 1997. pp. 786-787. (Case report describing the use of cyclophosphamide for the treatment of generalized keratoacanthomas)
Feldman, RJ, Maize, JC. “Multiple keratoacanthomer hos en ung kvinde: rapport om et tilfælde med vægt på medicinsk behandling og en gennemgang af spektret af multiple keratoacanthomer”. Int J Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 77-79. (En god gennemgang af varianterne af keratoacanthomer)
Haas, N, Schadendorf, D, Henz, BM, Fuchs, PG. “Nine-year follow up of a case of Gryzbowski type multiple keratoacanthomas and failure to demonstrate human papillomavirus”. Br J Dermatol. vol. 147. 2002. pp. 793-796. (Gennemgår litteraturen vedrørende forekomsten af HPV i keratoacanthomer og beskriver en case report af Gryzbowski-varianten af keratoacanthomer, som ikke viste tilstedeværelsen af HPV)
Hodak, E, Jones, RE, Ackerman, AB. “Solitary keratoacanthoma is a squamous-cell carcinoma: three examples with metastases”. Am J Dermatopathol. vol. 15. 1993. pp. 332-342. (Beskriver tre tilfælde af keratoacanthomer, der har dannet metastaser. Understregede behovet for undersøgelse af lymfeknuder ved opfølgende undersøgelser)
Karaa, A, Khachemoune, A. “Keratoacanthoma: a tumor in search of a classification”. Int Dermatol. vol. 46. 2007. pp. 671-678. (Gennemgår keratoacanthomer, herunder deres forhold til pladecellekarcinom og deres klassifikation)
Kirby, JS, Miller, CJ. “Intralesional kemoterapi for ikke-melanom hudkræft: A practical review”. J Am Acad Dermatol. vol. 63. 2010. pp. 689-702. (Fremragende sammenfatning af data til dato for ikke-kirurgiske muligheder for keratoacanthomer)
Kwon, EJ, Kish, S, Jaworsky, C. “The histologic spectrum of epithelial neoplasms induced by sorafenib”. J Am Acad Dermatol. vol. 61. 2009. pp. 522-7. (Beskriver forskellige hyperplastiske epitheliale neoplasmer, der udviklede sig på en dosisrelateret måde med sorafenib-behandling)
Reid, DC, Guitart, J, Agulnik , M. “Treatment of multiple keratoacanthomas with erlotinib”. Int J Clin Oncol. vol. 15. 2010. pp. 413-415. (Ny tilgang til behandling af keratoacanthomer med et middel mod den epidermale vækstfaktorreceptor. Dette kan være den kategori af midler, der er bedst egnet til at behandle multiple keratoacanthomer i den nærmeste fremtid.)
Reizner, GT, Chuang, TY, Elpern, DJ. “Basalcellekarcinom og keratoacanthom i Hawaiians: en incidensrapport”. J Am Acad Dermatol Nov. vol. 29. 1993. pp. 780-2. (Rapporterer incidensen af keratoacanthomer i Hawaiians)
Sanchez, YE, Simon, P, Requena, L. “Solitary keratoacanthoma: a self healing proliferation that frequently becomes malignant”. Am J Dermatopathol. vol. 22. 2000. pp. 305-310. (Gennemgår forholdet mellem solitære keratoacanthomer og kraterformede pladecellekarcinomer i en undersøgelse af 220 tilfælde). Beskriver den maligne transformation, der sker i keratoacanthomer.)
Schwartz, RA. “Keratoacanthoma: en klinisk-patologisk gåde”. Dermatol Surg. vol. 30. 2004. pp. 326-333. (Diskuterer keratoacanthomers maligne potentiale og forekomst ved Muir-Torre-syndromet)
Schwartz, RA. “Keratoacanthoma”. J Am Acad Dermatol. vol. 30. 1994. pp. 1-19. (Beskriver forskellige typer keratoacanthomer og deres kliniske adfærd)
Yuge, S, Godoy, DAS, Coelho de Melo, MC, Sousa, DS, Soares, CT. “Keratoacanthoma centrifigum marginatum: respons på topisk 5-fluorouracil”. J Am Acad Dermatol. vol. 54. 2006. pp. S218-9. (Gennemgår keratoacanthoma centrifigum marginatum og beskriver brugen af topisk 5-fluorouracil i behandlingen af keratoacanthomer.)