I kliniske undersøgelser kan et vægttab på omkring 5-10 % resultere i en reduceret risiko for T2D og kardiovaskulær sygdom. Medicin mod fedme øger sandsynligheden for at opnå et klinisk meningsfuldt (≥ 5 %) vægttab, når den anvendes som supplement til livsstilsintervention. Farmakologisk intervention som supplement til kost og motion er indiceret til personer med et BMI ≥ 30 eller ≥ 27 kg/m2 med mindst én fedmerelateret komorbiditet.
De tilgængelige behandlinger, der i øjeblikket er godkendt af FDA, EMA og i Brasilien, og resultaterne af kliniske forsøg er beskrevet nedenfor og sammenfattet i tabel 1.
Orlistat
Orlistat, eller tetrahydrolipstatin, er en selektiv lipasehæmmer til bugspytkirtel og mave, der er godkendt som et middel mod fedme . Det ordineres oralt i terapeutiske doser på 120 mg tre gange dagligt (tid) i forbindelse med måltider, administreret sammen med en velafbalanceret kost. Dets aktivitet er dosisafhængig med ca. 30 % hæmning af fedtoptagelsen fra kosten, og den vigtigste eliminationsvej er fækal udskillelse . Orlistat er godkendt i USA, Europa og andre lande som Brasilien.
Data fra offentliggjorte kliniske forsøg med orlistat til behandling af fedme omfatter en 4-årig, dobbeltblind, placebokontrolleret, randomiseret undersøgelse på 3305 svenske personer med fedme (XENDOS-undersøgelsen), hvor orlistat i gennemsnit reducerede vægten med 2,7 kg. I en anden undersøgelse , en 24 ugers prospektiv, randomiseret, enkeltblind undersøgelse mellem orlistat (120 mg tre gange dagligt) og placebo hos 80 voksne personer med fedme, har orlistat vist en reduktion i vægt (4,65 kg vs. 2,5 kg i placebo), BMI (1,91 kg/m2 vs. 0,64 kg/m2), taljeomkreds (4,84 cm vs. 2,00 cm), kolesterol- og LDL-niveau, sammenlignet med placebo. Også i en metaanalyse af 11 placebokontrollerede forsøg af 1 års varighed hos 6021 personer med overvægt eller personer med fedme reducerede orlistat vægten med 2,9 %, og antallet af patienter med 5 % og 10 % placebo-succes i vægttabet var 21 % og 12 % større med orlistat end med placebo. I denne metaanalyse reducerede orlistat også blodtrykket, LDL-kolesterol og fastende glukose hos patienter med diabetes . Effekten af orlistat er blevet påvist hos forskellige grupper af mennesker med fedme, herunder unge, voksne med metabolisk syndrom, præ-diabetikere, type 2-diabetikere .
De vigtigste bivirkninger ved orlistat, der er rapporteret i alle undersøgelser, er gastrointestinale. Løs afføring, olieagtig afføring/pletter, mavesmerter og afføringspåvirkning blev observeret hos 15-30 % af orlistat-behandlede patienter og 2-7 % hos placebo . Orlistat gav ikke nogen negativ indvirkning på Hb, det samlede leukocyttal (TLC), serumkreatinin, SGPT og SGOT . Orlistat har vist sig at være et veltolereret anti-fedmepræparat, der skal anvendes som supplement til kost- og livsstilsændringer (tabel 1).
Liraglutid
Liraglutid er en langtidsvirkende human glukagonlignende peptid-1 (GLP-1)-analog receptoragonist godkendt til kronisk vægtstyring hos patienter med et BMI ≥ 27 kg/m2 og en vægtrelateret komorbid tilstand . Liraglutid har vist sig at stimulere pro-opiomelanocortin (POMC)-neuroner direkte og hæmme neuropeptid-Y- og agouti-relaterede peptidneuroner i den buede kerne, hvilket resulterer i appetitundertrykkelse . Disse virkninger kan også ledsages af virkninger på andre områder af hjernen, f.eks. det mesolimbiske system, hvilket resulterer i formindskede madinducerede belønningssignaler. Liraglutid ændrer hjerneaktivitet relateret til meget ønskværdige fødevaresignaler.
Liraglutid administreres subkutant som en isotonisk opløsning med maksimal absorption 11 timer efter injektion og en absolut biotilgængelighed på 55 %. Vægttab med liraglutid er dosisafhængigt op til 3,0 mg en gang dagligt (od) og formidles af hypothalamisk virkning i neuroner, der er involveret i energibalancen, og af reduceret appetit og energiindtag snarere end af øget energiforbrug . Liraglutid 3,0 mg er blevet godkendt til vægtkontrol hos voksne i USA, Europa og andre lande som Brasilien.
I SCALE Obesity and Pre diabetes-studiet, et 56-ugers, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret klinisk forsøg med 3731 personer med overvægt eller fedme uden type 2-diabetes, tabte patienter, der blev behandlet med liraglutid, i gennemsnit 8,4 ± 7,3 kg kropsvægt mod 2,8 ± 6,5 kg i placebo (en forskel på – 5,6 kg). I dette studie tabte 63,2 % af patienterne i liraglutidgruppen mindst 5 % af deres kropsvægt og 33,1 % tabte mere end 10 % af deres kropsvægt, med statistisk signifikans sammenlignet med placebo (henholdsvis 27,1 % og 10,6 %). Resultaterne for blodtryk var også lavere i liraglutidgruppen, mens målinger af fastende lipidniveauer, C-reaktivt protein, plasminogenaktivatorinhibitor-1 og adiponectin også udviste større forbedring i liraglutidgruppen sammenlignet med placebo. Liraglutid (3,0 mg) anses for at være sikkert og har som supplement til kost og motion vist sig at reducere kropsvægten på klinisk meningsfuld måde og forbedre den metaboliske kontrol .
The SCALE Maintenance study , et randomiseret, 56-ugers, fase 3 klinisk forsøg evaluerede effekten af liraglutid 3,0 mg/dag eller placebo med hensyn til at opretholde vægttab opnået med en kaloriefattig diæt hos personer med overvægt/fedme med komorbiditeter. De 422 inkluderede patienter havde et gennemsnitligt vægttab på 6,0 % i løbet af indkøringsperioden. Ved uge 56 har vægtændringen fra randomiseringen vist et yderligere gennemsnitligt vægttab på 6,2 % for liraglutid (i et samlet vægttab på 12,2 %) og 0,2 % for placebo, med en statistisk signifikant forskel på 6,1 % (4,6 %-7,5 %). Vedligeholdelse af vægttab (≥ 5 %) var mere tydeligt hos patienter behandlet med liraglutid end med placebo, både sammenlignet med indkøringsperioden (81,4 % vs. 48,9 % i placebo) eller randomiseringen (50,5 % vs. 21,8 %). I uge 56, efter randomisering, sås signifikant større fald hos liraglutidpatienter for BMI, taljeomkreds, glykæmiske parametre, højfølsomt C-reaktivt protein og systolisk blodtryk.
En udvidelse af SCALE Obesity and Pre-diabetes study , fortsatte screenet patient i yderligere 2 år til en den 3-årige vurdering, placebokontrolleret forsøg hos personer med fedme eller overvægtige prædiabetiske voksne med komorbiditeter. Effekten af liraglutid 3,0 mg blev evalueret som et supplement til en kaloriereduceret diæt og øget fysisk aktivitet med hensyn til at forsinke tiden til udbrud af T2D samt vægttab og sikkerhed over 3 år. Resultaterne for 2210 patienter viste, at liraglutid inducerede et større vægttab end placebo (- 6,1 % vs. – 1,9 %) med en estimeret, statistisk signifikant, behandlingsforskel på 4,3 %. Ca. 25 % af de liraglutidbehandlede patienter og 10 % af placebo-patienterne tabte mere end 10 % af kropsvægten. Der blev set signifikant større fald hos liraglutidpatienterne for BMI (- 2,4 vs. – 0,7 kg/m2), taljeomkreds (- 6,9 vs. – 3,4 cm), glykæmiske parametre (glykeret hæmoglobin, fastende glukose, fastende insulin) og systolisk blodtryk (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
En post hoc-analyse af 5 randomiserede, dobbeltblindede kliniske forsøg evaluerede den kardiovaskulære sikkerhed af liraglutid 3,0 mg hos 5908 patienter i forhold til en sammenligningsgruppe (placebo eller orlistat). Det primære resultat af denne analyse var den første forekomst af kardiovaskulær død, ikke-dødbringende myokardieinfarkt eller ikke-dødbringende slagtilfælde, og de kardiovaskulære hændelser blev bedømt prospektivt for tre af forsøgene og retrospektivt for de to andre. Resultaterne har vist, at 8 patienter, der blev behandlet med liraglutid 3,0 mg, havde kardiovaskulære hændelser (1,54 hændelser/1000 personår) og 10 patienter i sammenligningsgruppen (3,65 hændelser/1000 personår). Risikoforholdet var 0,42 (95 % CI 0,17-1,08), idet liraglutid ikke var forbundet med en øget rate af kardiovaskulære hændelser sammenlignet med sammenligningsgrupperne. I denne analyse var liraglutid forbundet med et signifikant reduceret gennemsnitligt systolisk og diastolisk blodtryk sammenlignet med placebo, der vendte tilbage til baselineværdierne ved behandlingsafbrydelse. Disse resultater tyder ikke på nogen øget risiko ved liraglutid 3,0 mg for den kardiovaskulære sikkerhed og en mulig fordel i populationer af personer med overvægt/fedme.
I alle SCALE fase III-undersøgelser (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 and 3-year assessment, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes) var de hyppigst rapporterede bivirkninger kvalme, diarré og forstoppelse i forbigående og mild/moderat intensitet, med højere forekomst hos de liraglutidbehandlede patienter .
Disse observationer er i overensstemmelse med resultaterne af LEADER-forsøget, et stort forsøg, der afprøvede den kardiovaskulære sikkerhed af liraglutid 1,8 mg blandt T2D-højrisikopopopulationen, og som bekræftede en bedre metabolisk profil og reduceret kardiovaskulær dødelighed og dødelighed af alle årsager (tabel 1).
Lorcaserinhydrochlorid
Lorcaserin HCl er en småmolekylær agonist af serotonin 2C (5-HT2C)-receptoren indiceret til personer med overvægt eller fedme som supplement til en kaloriereduceret diæt og øget fysisk aktivitet og mindst én vægtrelateret komorbiditet (dvs. hypertension, dyslipidæmi, type 2-diabetes) . Det virker selektivt på 5-HT-receptorer i hypothalamus ved at stimulere mæthedscentrene og aktivere den anorexigene POMC-vej for at reducere appetitten. Med en funktionel selektivitet på 15 gange højere affinitet for 5-HT2C end for 5-HT2A-receptorer og 100 gange højere selektivitet for 5-HT2C end for 5-HT2B-receptorerne, ses som en fordel for både dets effektivitet og sikkerhed, da dets appetitdæmpende virkninger virker samtidig med, at man undgår kardiovaskulære virkninger, som er sædvanlige i andre ikke-selektive serotonerge vægttabsmedicin . Lorcaserins bindingsaffinitet er dosisafhængig ved den maksimale dosis på 20 mg/dag. Lorcaserin er godkendt i USA og andre lande, som Brasilien (dog ikke markedsført i Brasilien).
BLOOM-forsøget (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), en dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse hos 3182 voksne med fedme eller overvægt, evaluerede vægttab hos patienter, der blev behandlet med lorcaserin HCl 10 mg to gange dagligt (bid)eller placebo i 2 år. Efter 1 års behandling tabte patienter behandlet med lorcaserin HCl i gennemsnit 5,8 kg mod 2,2 kg i placebo, hvilket svarer til 47,5 % af patienterne i lorcaserin mod 20,3 % af patienterne i placebo med ≥ 5 % vægttab, med statistisk signifikans. Ca. 22 % af patienterne i lorcaserin-gruppen og 7 % af patienterne i placebogruppen opnåede ≥ 10 % vægttab med statistisk signifikans. Lorcaserin blev generelt godt tolereret .
Det BLOSSOM-forsøg var et dobbeltblindet, randomiseret, placebokontrolleret studie med 4008 voksne med overvægt eller fedme med komorbide risikofaktorer. Patienterne blev behandlet med lorcaserin HCl 10 mg to gange dagligt, lorcaserin HCl 10 mg en gang dagligt eller placebo i tillæg til rådgivning om kost og motion i 1 år. Patienter under lorcaserin to gange dagligt havde et vægttab på 5,8 kg (47,2 % med ≥ 5 % vægttab), mens patienter på lorcaserin en gang dagligt tabte 4,7 kg (40,2 % med ≥ 5 % vægttab) og patienter på placebo tabte 2,9 kg (25 % med ≥ 5 % vægttab). Andelen af patienter, der opnåede et samlet vægttab på 10 %, var 22,6 % med lorcaserin to gange dagligt, 17,4 % med lorcaserin en gang dagligt og 9,7 % med placebo .
BLOOM-DM-forsøget var en udvidelse af BLOOM-forsøget, men hos personer med fedme og diabetespatienter. Undersøgelsen omfattede 604 voksne med fedme med type 2-diabetes, som blev behandlet med metformin, en sulfonylurinstof eller begge dele og blev tildelt lorcaserin HCl 10 mg to gange dagligt, lorcaserin HCl 10 mg en gang dagligt eller placebo i 1 år. Det registrerede vægttab, der blev observeret, var på 5,9 kg i gruppen med lorcaserin to gange dagligt, 5,6 kg i gruppen med lorcaserin én gang dagligt og 1,9 kg i placebogruppen. De rapporterede bivirkninger svarede til tidligere forsøg (hovedpine, kvalme, rygsmerter, øvre luftvejsinfektion, svimmelhed og træthed, hyppigere hos patienter, der fik lorcaserin), men symptomatisk hypoglykæmi blev observeret og var mere almindelig hos patienter behandlet med lorcaserin HCl (8,4 % mod 6,3 % hos placebo). Der var ingen forskel i valvulopati mellem grupperne både i BLOOM- og BLOSSOOM-forsøgene, men i BLOOM-DM-forsøget opstod der en ikke-statistisk signifikant ny valvulopati hos 0,5 % af patienterne i placebo, hos 2,5 % af patienterne med lorcaserin én gang dagligt og hos 2,9 % af patienterne med lorcaserin to gange dagligt .
CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovaskulære og metaboliske virkninger af lorcaserin hos overvægtige og fede patienter-thrombolyse i myokardieinfarkt 61) forsøg , et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multinationalt studie blev designet til at evaluere effektiviteten og den kardiovaskulære sikkerhed på lang sigt af lorcaserin hos patienter med overvægt eller fedme med høj kardiovaskulær og metabolisk risiko. 12.000 patienter i 8 lande blev randomiseret til at modtage lorcaserin 10 mg to gange dagligt eller placebo i 5 år. Efter 1 års behandling havde 38,7 % af patienterne i lorcaserin-gruppen og 17,4 % af patienterne i placebogruppen et vægttab ≥ 5 % (p < 0,001). Større kardiovaskulære hændelser som kardiovaskulær død, myokardieinfarkt eller slagtilfælde, i en medianopfølgning på 3,3 år, indtraf i 2,0 % pr. år i lorcaserin-gruppen og i 2,1 % pr. år i placebogruppen. De udvidede større kardiovaskulære hændelser som f.eks. hjertesvigt eller hospitalsindlæggelse for ustabil angina pectoris eller revaskularisering indtraf i 4,1 % pr. år i lorcaserin-gruppen og i 4,2 % pr. år i placebogruppen. For kardiale risikofaktorer (blodtryk, hjertefrekvens, glykæmisk kontrol og lipider) havde patienter behandlet med lorcaserin lidt bedre værdier end patienterne i placebo. Bivirkninger var ens i de to grupper, men patienterne i lorcaserin-gruppen rapporterede mere alvorlig hypoglykæmi. De samlede resultater af dette forsøg tydede på kardiovaskulær sikkerhed i en stor højrisikopopulation af personer med overvægt eller fedme (tabel 1).
Naltrexonhydrochlorid/bupropionhydrochlorid
Naltrexon-bupropion-kombinationspillen er en formulering med langtidsfrigivelse af to centralt virkende lægemidler bestående af 8 mg naltrexon og 90 mg bupropion. Virkningsmekanismen for naltrexon-bupropion er en kombination af begge lægemidler. Pro-opiomelanocortin-producerende neuroner i hypothalamus frigiver α-melanocyt-stimulerende hormon (MSH) og β-endorfin. α-MSH formidler den anorektiske virkning af POMC, mens β-endorfin er ansvarlig for autoinhiberende feedback, som inaktiverer den anorektiske virkning. Bupropion kan bruges til at stimulere POMC-neuronerne, mens naltrexon kan bruges til at blokere den autoinhiberende feedback, der er forbundet med et fald i vægtreduktion.
Det er godkendt i USA og Europa til langsigtet vægtstyring hos patienter med fedme og fedmerelaterede komorbiditeter, ud over kalorierestriktioner og livsstilsintervention. Den anbefalede samlede daglige dosis er 32 mg naltrexon og 360 mg bupropion, der bør indledes med en tablet på 8 mg naltrexon/90 mg bupropion om dagen, som øges over 3 uger til vedligeholdelsesdosis på to tabletter på 8 mg/90 mg to gange om dagen. De 32 mg naltrexon er den optimale dosis . I begyndelsen af behandlingen rapporteres ofte om kvalme, og kramper, forhøjet blodtryk eller myokardieinfarkt er andre bivirkninger, der er blevet observeret .
Fire fase III-undersøgelser evaluerede effektiviteten og sikkerheden af kombinationen naltrexon-bupropion i forhold til placebo i 56 uger. COR-I-undersøgelsen randomiserede 1742 patienter til enten naltrexon (16 mg/dag) + bupropion (360 mg/dag) i en fast doseret formulering (NB16), naltrexon (32 mg/dag) + bupropion (360 mg/dag) i en fast doseret formulering (NB32) eller placebo. Det gennemsnitlige vægttab var 4,8 % for NB32-gruppen og 3,7 % for NB16. Vægttab ≥ 5 % var 48 % for NB32, 39 % for NB16 og 16 % for placebo, med en statistisk signifikant forskel mellem NB16 og NB32. NB 16 og NB 32 viste signifikante forbedringer i taljeomkreds, triglycerider, højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP) og HDL-kolesterolniveauer i forhold til placebo .
COR-II evaluerede 1496 patienter tildelt NB32 (1001) eller placebo (496) i 56 uger, og resultaterne svarede til COR-I, med et gennemsnitligt vægttab på 5,2 % for NB32 og vægttab ≥ 5 % på 50,5 % for NB32 og 17,1 % for placebo. Den mest almindelige bivirkning i begge COR-forsøg var kvalme, som forekom 2-3 gange så meget i behandlingsgruppen (5,3 %-10,5 %) sammenlignet med placebo (29,2 %-42,3 %) og var forbigående i de første uger af behandlingen. Andre rapporterede hændelser omfattede hovedpine, svimmelhed, søvnløshed og opkastning. Forstoppelse, øvre mavesmerter og migræne blev rapporteret som alvorlige og hyppigere i NB-gruppen .
COR-BMOD vurderede sikkerheden og virkningen hos 793 patienter med overvægt eller fedme med kontrolleret hypertension og/eller dyslipidæmi med eller uden livsstilsændring over 56 uger. På grund af livsstilsændring tabte placebogruppen mere vægt end rapporteret i tidligere undersøgelser, idet 41,6 % af patienterne i placebogruppen opnåede ≥ 5 % vægttab sammenlignet med 54,3 % af NB32-patienterne. NB32-patienter viste signifikante forbedringer i hsCRP- og fastende blodglukoseværdier. To patienter i NB32-gruppen rapporterede cholecystitis som alvorlig bivirkning .
I COR-Diabetes-undersøgelsen, som omfattede 505 patienter med overvægt eller fedme med type 2-diabetes, havde NB32-behandlingsgruppen et vægttab på 3,2 % med 44,5 % af patienterne med ≥ 5 % vægttab sammenlignet med 18,9 % i placebo .
Der var én død ved akut myokardieinfarkt hos en NB32-patient i COR-I, selv om den samlede forekomst af kardiovaskulære hændelser var lav, 0,2 % hos NB-patienter og 0,3 % hos placebo-patienter .
En anden fase III-undersøgelse (LIGHT-undersøgelsen ) randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, for at vurdere forekomsten af større negative kardiovaskulære hændelser (MACE) hos 8900 patienter med overvægt eller fedme med øget risiko, der blev behandlet med NB32 eller placebo. Interimsanalyser for denne undersøgelse, der blev udført efter 25 % og 50 % af de planlagte hændelser, viste, at risikoforholdet for MACE ikke oversteg 2,0 for NB32 sammenlignet med placebo. Dette forsøg blev imidlertid afbrudt før tid, og det var ikke muligt at vurdere noninferioritet af NB i forhold til placebo (tabel 1).
Phenterminhydrochlorid/topiramat (PHEN/TPM)
Kombinationen af phentermin med øjeblikkelig frigivelse og topiramat med forlænget frigivelse i én pille, er et amfetaminanalogt stimulerende middel designet til kortvarig behandling af fedme hos voksne med fedme eller overvægt, med mindst én fedmerelateret tilstand, og som supplement til en kaloriefattig diæt og øget fysisk aktivitet. PHEN/TPM virker gennem de to virkningsmekanismer for dets komponenter. Phentermine antagoniserer alfa-adrenerge receptorer, som noradrenalin, der som svar frigives i hypothalamus, hvilket resulterer i en stigning i leptinkoncentrationen i blodet og appetitundertrykkelse. Topiramat øger aktiviteten af neurotransmitteren gamma-aminosmørsyre (GABA), for at modulere spændingsaktiverede ionkanaler og hæmme kulsyreanhydrase eller AMPA/kainit excitatoriske glutamatreceptorer . Phentermine/topiramat indgives en gang dagligt i doser, der varierer fra lav (3,75/23 mg), mellem (7,5/46 mg) eller høj (15/92 mg) dosis. PHEN/TPM har potentiel teratogen risiko samt kardiovaskulær risiko med stigning i hjertefrekvensen . Phentermin/topiramat i højeste dosis er en af de mest effektive farmakoterapier til behandling af fedme på det amerikanske marked, men det er ikke receptpligtigt på det europæiske eller brasilianske marked.
Et fase II- og to fase III-undersøgelser er blevet offentliggjort med effektresultater for kombinationen phentermin/topiramat. EQUATE-forsøget , en fase II-undersøgelse, evaluerede 776 patienter, der blev randomiseret til phenterminmonoterapi (7,5 og 15 mg), topiramatmonoterapi (46 og 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 eller placebo i 28 uger. Patienter under kombinationen PHEN/TPM både 15/92 og 7,5/46 har vist en højere andel af vægttab ved undersøgelsens afslutning: 9,2 % under PHEN/TPM 15/92, 8,5 % under PHEN/TPM 7,5/46, 6,4 % under topiramat 92 mg, 6,1 % under phentermin 15 mg og 1,7 % under placebo.
CONQUER-studiet, et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase 3-studie, omfattede 2487 voksne patienter med overvægt -eller fedmepatienter for at evaluere effekten af PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 eller placebo på vægt og tilknyttede comorbiditeter over 56 uger. Resultaterne var til fordel for PHEN/TPM med et vægttab på 8,1 kg for PHEN/TPM ER 7,5/46 og 10,2 kg for PHEN/TPM ER 15/92 mg sammenlignet med 1,4 kg for placebo med statistisk signifikans. Samlet set nåede 62 % af de patienter, der blev behandlet med PHEN/TPM ER 7,5/46 og 70 % i PHEN/TPM ER 15/92, målet om ≥ 5 % vægttab mod 21 % af patienterne i placebo . De fleste markører for kardiovaskulær risiko, såsom taljeomkreds, blodtryk og lipider, har vist en generel signifikant forbedring. Bivirkninger, der almindeligvis blev rapporteret, var mundtørhed, paræstesi, influenza, øvre luftvejsinfektion, ændring i smag og søvnløshed .
EQUIP-undersøgelsen var en dobbeltblind parallelgruppeundersøgelse hos 1267 voksne patienter med fedme, der blev tildelt enten PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg eller placebo i 56 uger. Alle behandlingsgrupper havde et statistisk signifikant vægttab ved afslutningen af de 56 uger, henholdsvis 10,9 % for PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1 % for PHEN/TPM ER 3,75/23-mg og 1,6 % for placebo. Patienter behandlet med PHEN/TPM ER 15/92 mg har vist de bedre resultater med hensyn til at opnå forbedringer i de fedmerelaterede komplikationer fastende blodglukose, blodtryk, kolesterol og taljeomkreds.
AQCLAIM-undersøgelsen, og begivenhedsdrevet, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret undersøgelse for at evaluere kardiovaskulær morbiditet og mortalitet hos patienter med dokumenteret kardiovaskulær sygdom. Dette studie er i gang med det primære effektmål som tid til første forekomst af en primær udfaldsbegivenhed (ikke-dødelig MI, ikke-dødelig slagtilfælde eller kardiovaskulær død) (Tabel 1) (Tabel 1).
Sibutramin
Sibutramin er et β-fenethylamin eller en selektiv noradrenalin- og serotonin-genoptagelseshæmmer, der øger niveauet af endogene katekolaminer og virker centralt for at øge mæthedsfornemmelsen. Det blev godkendt til vægtkontrol hos patienter, der ikke er i stand til at tabe sig med kost og fysisk aktivitet alene. Sibutramin inducerer mæthed og en stigning i energiforbruget, men det øger også blodtrykket, pulsen eller begge dele på grund af dets sympathomimetiske virkninger, og er derfor ikke indiceret til patienter med anamnese af hjerte-kar-sygdomme . Lægemidlet blev godkendt på det amerikanske marked i 1997 og i Europa i 2001, men på grund af øgede kardiovaskulære hændelser i 2010 er det blevet trukket tilbage fra markedet i flere lande og regioner i verden, herunder Den Europæiske Union og USA. Ikke desto mindre er lægemidlet fortsat tilgængeligt i Brasilien.
I tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede kliniske forsøg har sibutramin reduceret vægten i gennemsnit med 4,6 % hos 929 personer med overvægt eller fedme i løbet af 1 år. Mellem 28 % og 40 % af patienterne opnåede det 5 % placebo-subtraherede vægttab og 4 % til 27 % opnåede målet på 10 %, hvilket favoriserer sibutramin frem for placebo .
Et randomiseret forsøg med 224 voksne med fedme, der blev behandlet med sibutramin alene, sibutramin + kort individuel livsstilsændring, gruppelivsstilsændring alene eller sibutramin + gruppelivsstilsændring i løbet af 1 år, har vist, at der blev tabt mere vægt på sibutramin + livsstilsændring (gennemsnitligt 12.1 kg) sammenlignet med sibutramin alene (5,0 kg) .
Den langsigtede effekt af sibutraminbehandling på antallet af kardiovaskulære hændelser og kardiovaskulær død blandt + 55-årige voksne med overvægt eller fedme med høj kardiovaskulær risiko blev bestemt i SCOUT-forsøget . Dette var et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenterforsøg, der blev gennemført mellem 2003 og 2009 i 16 lande over hele verden (Europa, Mellemamerika, Sydamerika og Australien). Det var et krav, at alle 10 744 patienter, der blev indskrevet til at modtage sibutramin eller placebo kombineret med et vægtstyringsprogram (kost og motion), skulle have en historie med kardiovaskulær sygdom (koronararteriesygdom, slagtilfælde eller perifer arteriel okklusiv sygdom) og/eller type 2-diabetes med kardiovaskulær risikofaktor (hypertension, dyslipidæmi, nuværende rygning eller diabetisk nefropati). Den gennemsnitlige varighed af behandlingen var 3,4 år. Efter randomisering viste sibutraminpatienterne en gennemsnitlig vægtreduktion på 1,7 kg efter 12 måneder, mens patienterne i placebogruppen havde en gennemsnitlig vægtstigning på 0,7 kg. Patienter behandlet med sibutramin har vist en højere risiko for en primær udfaldsbegivenhed (11,4 % mod 10,0 % i placebogruppen samt risiko for ikke-dødelig myokardieinfarkt (4,1 % mod 3,2 % i placebogruppen) og ikke-dødelig apopleksi (2,6 % mod 1,9 % i placebogruppen), men ikke for kardiovaskulær død eller død af enhver årsag.
Bivirkninger, der oftest er forbundet med sibutramin, omfatter søvnløshed, kvalme, mundtørhed og forstoppelse. Desuden er sibutramin blevet forbundet med øget blodtryk og pulsfrekvens og nogle kardiovaskulære hændelser, såsom takykardi, hypertension og arytmier. Derfor anbefales dette lægemiddel ikke til patienter med ukontrolleret hypertension, forud eksisterende kardiovaskulær sygdom eller takykardi, og i sidste ende er det blevet trukket tilbage fra markedet i flere lande i 2010 (tabel 1).