Hvad er virkningen af P21 på den cellulære funktion?

Af Sarah Moore, M.Sc.Reviewed by Michael Greenwood, M.Sc.

Hvad er p21?

Image Credit: Kateryna Kon/.com

Cyclin-afhængig kinaseinhibitor 1, også kendt som CDK-interagerende protein 1 eller mere enkelt som p21, er en cellecyklusinhibitor, der fremmer både CDK/cyclin-hæmning samt cellecyklusstop i G1/S-fasen. Hos mennesker er p21 kodet af CDKN1A-genet på kromosom seks.

Studier har påvist p21’s anvendelse som et mål for p53-aktivitet og har impliceret det i reguleringen af cellecyklus, apoptose og transkriptioner. Derfor kan studiet af p21 hjælpe med at afdække celleprocesser efter DNA-skader.

Der er fortsat forskning også begyndt at opbygge et væld af viden om de vitale roller af p21-ekspression og -aktivitet, der forbinder den med etablering og udvikling af kræft. Af denne grund vil den fremtidige forskning i p21 sandsynligvis være et fokus inden for onkologi i udforskningen af potentielle nye terapier, der kan udvikles ud fra vores voksende viden om p21.

Funktioner af p21 i cellecyklus, apoptose og transkriptionel regulering

P21 er impliceret i talrige funktioner relateret til cellulære processer, især dem efter DNA-skader. Cellecyklusarrest er et vigtigt punkt i cellecyklusen, et stoppunkt, hvor cellen ikke er involveret i duplikerings- eller delingsaktiviteter.

Det kan have en rolle i aldring og sygdom på grund af den senescent, proinflammatoriske, prosekretoriske, cellulære fænotype, som det genererer. P21 har vist sig at fremme cellecyklusstop efter aktivering fra forskellige stimuli. Det er kendt for at hæmme cellecyklusprogressionen, hvilket fører til cellecyklusstop. En væsentlig årsag til p21-aktivering, der fører til dette resultat, er tilstedeværelsen af skadelige stoffer.

Reguleret celledød, kendt som apoptose, er afgørende for at befri kroppen for potentielt kræft- eller virusinficerede celler, opretholde balancen i kroppen ved at fjerne gamle celler og spiller også en afgørende rolle i embryogenese.

P21 menes at være afgørende for udførelsen af apoptose samt for hæmningen af den. Undersøgelser har vist, at den spaltes af CASP3-lignende caspaser, hvilket aktiverer CDK2 og indleder apoptoseprocessen. Det er imidlertid også blevet set, at p21 kan hæmme apoptose gennem sin aktivering af cellecyklusstop og DNA-reparation.

P21 er blevet observeret til at spille en afgørende rolle i transkriptionel regulering. Undersøgelser har vist, at DNA-skader kan inducere p21-aktivitet, som kan have både positive og negative virkninger på transkriptionel regulering.

Aktiveringen af p21 kan hæmme cyclin-CDK-komplekserne og dermed undertrykke transkriptionen ved at hæmme fosforyleringen af pRb, som har en undertrykkende virkning på E2F-afhængig gentranskription.

Endeligt har forskningen afdækket, at p21 også er afgørende for de cellulære processer for differentiering, senescens og DNA-reparation ud over at spille en afgørende rolle i cellecyklusarrest, apoptose og transkriptionel regulering.

P21 og kræft

Alle p21’s roller i cellulære funktioner er relateret til dets formidling af kræft. Dette skyldes, at p21 styrer, i det mindste delvist, alle vitale cellulære funktioner, som alle er involveret i kræftcellers etablering, progression og terapeutisk respons.

Da p21 er blevet impliceret i cellecyklusstop, er det ikke overraskende, at forskere har udnyttet dens funktion til behandling af kræft. Nogle kemoterapeutiske midler er blevet designet til at inducere p21-aktivitet for at have den virkning at hæmme kræftfremskridt.

P21 har en hæmmende virkning på CDK2-aktiviteten, som igen hæmmer cellecyklusfremskridt. Ved at aktivere p21 og hæmme CDK2 har forskerne erkendt det terapeutiske potentiale ved at målrette p21 for at forhindre proliferation af kræftceller.

Brystkræft er især blevet forbundet med p21’s indvirkning på reguleringen af gentranskription. Ekspressionen af det østrogenreceptor-α (ERα)-afhængige gen formidles, i det mindste delvist, af p300-CREBBP-drevet gentranskription, som aktiveres af p21.

Differentiering af ERα-positive celler induceres af denne aktivitet, og derfor kan opregulering af p21 forhindre vækst af ERα-positive brystkræftceller. Denne opdagelse har gjort forskerne opmærksomme på den indvirkning, som p21 kan have på effektiviteten af anti-østrogenbehandlinger.

Et kendetegn ved kræft er dens stærke evne til at undgå apoptose, hvilket gør det muligt for kræftceller at trives på trods af kroppens bestræbelser på at igangsætte regulerede celledødsprocesser.

P21 er blevet betragtet som både en hjælp og en hindring i kræftfremskridt, på den ene side er det blevet målrettet til at stimulere cellecyklusstop for at hæmme kræftfremskridt, men på den anden side er det blevet forbundet med apoptosehæmning, en tilstand, der tillader kræft at trives. P21 kan beskytte celler mod apoptose ved at fremme hæmning af cellecyklus, og celler, der ikke er aktive, er mindre tilbøjelige til at udløse apoptose.

Men omvendt ser p21’s rolle i DNA-reparation igen den i en nyttig rolle for at forhindre kræftfremskridt. Fordi p21 hæmmer cellecyklusprogression såvel som apoptose, kan DNA-reparation fortsætte i denne pause i cyklusen. DNA-reparation er afgørende for at beskytte mod kræft, og derfor kan p21 bidrage til tumorundertrykkende aktiviteter, selv om der er behov for yderligere forskning for at bekræfte dette.

Summary

P21 er en cellecyklushæmmer, der er involveret i essentielle cellulære processer såsom cellecyklusstop, apoptose og transkriptionel regulering samt differentiering, senescens og DNA-reparation. På grund af dens rolle i disse processer har en stor mængde forskning undersøgt dens rolle i kræftinitiering, progression og respons på terapi.

I øjeblikket viser beviserne, at p21 er relateret til tumorundertrykkende aktiviteter såvel som, paradoksalt nok, til tumorfremmende aktiviteter. Der er behov for mere forskning for at forstå p21’s rolle i kræft, hvilket kan føre til udvikling af nye terapeutiske teknikker.

Videre læsning

• Alt indhold om cellecyklus
• Cellecyklus
• Hvad er cykliner?
• Cellecyklusafhængig regulering af celleadhæsioner

Skrevet af

Sarah Moore

Efter at have studeret psykologi og derefter neurovidenskab fandt Sarah hurtigt sin glæde ved at forske og skrive forskningsartikler; det blev til en passion for at forbinde idéer med mennesker gennem skriftlighed.

Citationer