- Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity eller ADCC er en kritisk mekanisme, der ligger til grund for den kliniske effekt af terapeutiske antistoffer mod kræft;
- Granuleksocytose er en vigtig mekanisme i Antibody Dependent Cell Mediated Cytotoxicity eller ADCC
- Ligering af Fc-receptor (FcR)-stimulering af aktiverede humane NK-celler stimulerer ekspression af Fas-ligand på NK-celler, hvilket letter Fas-bærende kræftcelledrab.
I løbet af de sidste årtier er antistofafhængig cellemedieret cytotoksicitet eller ADCC blevet identificeret som en af de kritiske mekanismer, der ligger til grund for den kliniske effekt af terapeutiske antistoffer mod kræft. ADCC er et cellemedieret medfødt immunforsvar. Det er en vigtig effektormekanisme, hvorved terapeutiske antistoffer rettet mod celleoverflademål på kræftceller udøver deres kliniske virkning.
Processen formidles gennem de Fc- og iC3b-receptorbærende effektorceller i immunsystemet, herunder natural killer (NK), monocyt, makrofag og eosinofil.
NK-celler er store lymfoide celler, der udøver cytotoksicitet på Immunoglobulin G1 (IgG1) og IgG3
Perforin/granzym (granuleksocytose) er en vigtig mekanisme, der er involveret i denne målrettede kræftcelledræbende proces. Denne vej er afgørende for værtens forsvarsmekanismer, herunder viral clearance og tumorcelledrab.
Ud over granuleksocytose stimulerer ligering af Fc-receptoren (FcR) stimulering af aktiverede humane NK-celler ekspression af Fas-ligand (FasL eller CD95L, et type-II transmembranprotein, der tilhører tumornekrosefaktor (TNF)-familien) på NK-celler (dette er den transkriptionelle opregulering af Fas-ligand). Dette letter igen Fas-bærende (CD95/APO-1) kræftcelledrab.
Dertil kommer, at når hvilende NK-celler bliver aktiveret, bliver deres Fas-receptorer kompetente til at afgive autokrine selvmordssignaler. Interaktionen mellem Fas-ligand på Fc-receptor-stimulerede NK-celler og deres Fas-receptorer kan resultere i apoptose af NK-cellerne, hvilket har afgørende indflydelse på disse cellers evne til at formidle parakrin og autokrin celledød.
Antistof-afhængig celle-medieret cytotoksicitet: Processen
- Et antistof, f.eks. et immunoglobulin G (IgG), binder sig til en målkræftcelle, som er blevet genkendt af specifikke antistoffer. Fc-delen af dette antistof genkendes af Fc-receptoren i en NK-celle (eller PBMC-celle).
- NK, store lymfoide celler, der udøver cytotoksicitet på IgG1- eller IgG3-opsoniserede mål ved at frigive perforin (et cytolytisk protein, der findes i granulerne hos cytotoksiske T-lymfocytter eller CTL’er) og granzymer (giftige cytoplasmiske granuler)
- Ved degranulering sætter perforin sig ind i plasma-membranen på målcellekræftcellen.
- Efter at have trængt sig ind i målkræftcellen lyser denne proces aktivt (udløser apoptose)
Eksempel
I ca. 30 % af alle brystkræftformer viser cellerne unormalt høje niveauer af den konstitutivt aktive receptor, den humane epidermale vækstfaktorreceptor 2 eller HER2, på deres overflade. Disse brystkræftformer er kendt som HER2-positiv brystkræft. HER2 kan i dette tilfælde anvendes som et målantigen.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) hæmmer væksten af HER2-positiv brystkræft ved aktivering af et værts tumorrespons via ADCC
Klinisk effekt
Studier har vist, at fjernelse af de fucosylerede antistofbestanddele fra antistofterapeutika fremkalder høj ADCC ved at undgå de hæmmende virkninger af plasma-IgG på FcgammaRIIIa-binding (effektorsideinteraktion) og af fucosylerede antistoffer på antigenbinding (målsideinteraktion).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Differentiel ekspression af granzyme A og B i menneskelige cytotoksiske lymfocytundergrupper og T-regulatoriske celler. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Link til artikel: http://www.bloodjournal.org/…
Link til PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Fc-receptor-induceret ekspression af Fas-ligand på aktiverede NK-celler fremmer cellemedieret cytotoksicitet og efterfølgende autokrin NK-celleapoptose. J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. Link til artikel: http://www.jimmunol.org/cont…
Link til PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/… Petricevic B, Laengle J, Singer J, Sachet M, Fazekas J, Steger G, Bartsch R et al. Trastuzumab formidler antistof-afhængig celle-medieret cytotoksicitet og fagocytose i samme omfang hos både adjuvante og metastaserende HER2/neu brystkræftpatienter. J Transl Med. 2013 Dec 12;11:307. doi: 10.1186/1479-5876-11-307.
Link til artikel: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link til PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. To mekanismer for den forbedrede antistofafhængige cellulære cytotoksicitet (ADCC) effektivitet af ikke-fukosylerede terapeutiske antistoffer i humant blod. BMC Cancer. 2009 Feb 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Link til artikel: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Link til PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…