Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) i kræftformer: Overekspression og terapeutiske implikationer

Abstract

Human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2) er et medlem af den epidermale vækstfaktorreceptorfamilie, der har tyrosinkinaseaktivitet. Dimerisering af receptoren resulterer i autofosforylering af tyrosinrester inden for receptorernes cytoplasmatiske domæne og initierer en række signalveje, der fører til celleproliferation og tumorigenese. Amplifikation eller overekspression af HER2 forekommer i ca. 15-30 % af brystkræft og 10-30 % af gastrisk/gastroøsofageal cancer og tjener som en prognostisk og prædiktiv biomarkør. HER2-overekspression er også blevet set i andre kræftformer som æggestokke, endometrium, blære, lunge, tyktarm og hoved og hals. Indførelsen af HER2-orienterede terapier har haft en dramatisk indflydelse på resultatet for patienter med HER2-positive brystkræftformer og mave-/spiserørskræft; resultaterne har imidlertid vist sig at være skuffende i andre HER2-overekspressive kræftformer. I denne gennemgang diskuteres HER2’s rolle i forskellige kræftformer og de terapeutiske metoder, der er til rådighed, og som er målrettet mod HER2.

1. Indledning

Den humane epidermale vækstfaktorreceptorfamilie (HER) af receptorer spiller en central rolle i patogenesen for flere kræftformer hos mennesker. De regulerer cellevækst, overlevelse og differentiering via flere signaltransduktionsveje og deltager i cellulær proliferation og differentiering. Familien består af fire hovedmedlemmer: HER-1, HER-2, HER-3 og HER-4, også kaldet henholdsvis ErbB1, ErbB2, ErbB3 og ErbB4 . Alle fire HER-receptorer består af et cysteinrigt ekstracellulært ligandbindingssted, et transmembran lipofilt segment og et intracellulært domæne med katalytisk aktivitet som tyrosinkinase . Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR, ErbB1, og HER1)-den første receptortyrosinkinase, blev opdaget af Carpenter og medarbejdere på Vanderbilt University, USA, i 1978 . ErbB står for sin oprindelse i Erb-b-genet, der er ansvarlig for aviær erythroblastosevirus. Neu onkogenet (også kendt som HER2, ErbB2 eller p185) blev opdaget af en gruppe forskere ved Massachusetts Institute of Technology, Rockefeller- og Harvard University . HER2-receptoren er et 1255 aminosyrer, 185 kD transmembran-glykoprotein, der er placeret på den lange arm af det menneskelige kromosom 17 (17q12) . HER2 udtrykkes i mange væv, og dens vigtigste rolle i disse væv er at fremme overdreven/ukontrolleret cellevækst og tumorigenese.

2. Funktion

HER-receptorerne findes som monomerer på celleoverfladen. Når ligander binder til deres ekstracellulære domæner, undergår HER-proteinerne dimerisering og transfosforylering af deres intracellulære domæner. HER2 har ingen kendt direkte aktiverende ligand og kan være i en aktiveret tilstand konstitutivt eller blive aktiv ved heterodimerisering med andre familiemedlemmer såsom HER1 og HER3. Homo- eller heterodimerisering resulterer i autofosforylering af tyrosinrester i receptorernes cytoplasmatiske domæne og igangsætter en række signalveje, hovedsagelig mitogen-aktiveret proteinkinase (MAPK), phosphatidylinositol-4,5-bisfosfat 3-kinase (PI3K) og proteinkinase C (PKC), hvilket resulterer i celleproliferation, overlevelse, differentiering, angiogenese og invasion. Heterodimere genererer mere potente signaler end homodimere, og de, der indeholder HER2, har en særlig høj ligandbindings- og signaleringspotentiale, da HER2 findes i en åben konformation, hvilket gør det til den foretrukne dimeriseringspartner blandt familiemedlemmerne. HER2-HER3-heterodimeren er den mest potente stimulator af nedstrømsveje, især PI3K/Akt, en hovedregulator for cellevækst og overlevelse. Desuden fremmer HER2-dimerisering mislokalisering og hurtig nedbrydning af cellecyklusinhibitorprotein, hvilket fører til cellecyklusprogression . HER2 kan også aktiveres ved kompleksdannelse med andre membranreceptorer som f.eks. insulinlignende vækstfaktorreceptor 1 .

Figur 1 viser de vigtigste transduktionsveje, der reguleres af de fire medlemmer af HER-familien – EGFR, HER2, HER3 og HER4.

Figur 1

Receptorhomodimerisering eller heterodimerisering fører til aktivering af nedstrøms signalveje, der fremmer cellevækst, proliferation og overlevelse. HER2 eksisterer i en åben konformation, hvilket gør den til den foretrukne dimeriseringspartner blandt familiemedlemmerne. PI3K/AKT-aksen (som reguleres af PTEN og involverer andre vigtige effektorer såsom NFκB og mTOR) og Raf/MAPK-kaskaden er de to vigtigste og mest omfattende undersøgte downstream-signalveje, som aktiveres af HER-receptorerne. Ras står i toppen af disse kaskader og fungerer som en selvinaktiverende signaltransducer. En tredje vigtig faktor i netværket er PKC, som aktiveres af PLC. Som følge af disse signalveje rekrutteres forskellige nukleare faktorer og modulerer transkriptionen af forskellige gener, der er involveret i cellecyklusprogression, proliferation og overlevelse. EGFR, epidermal vækstfaktorreceptor; HER, human epidermal vækstfaktorreceptor; PLC, phospholipase C; PKC, proteinkinase C; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; PTEN, phosphatase and tensin homolog; NFκB, nuclear factor κB; mTOR, mammalian target of rapamycin; MAPK, mitogen-aktiveret proteinkinase; MAPKK, MAPK-kinase.

3. Overekspression af HER2 i kræftformer

De fleste undersøgelser af HER2 er blevet udført i brystkræft, efter at det blev konstateret, at det inducerer mammacarcinogenese in vitro og in vivo . Amplifikation eller overekspression af HER2-genet forekommer i ca. 15-30 % af brystkræfterne . Med den stigende forståelse af HER2-biologien er det nu blevet erkendt, at HER2-overekspression også forekommer i andre former for kræft, f.eks. i mave, æggestokke, serøst endometriekarcinom i livmoderen, tyktarm, blære, lunge, livmoderhals, hoved og hals og spiserør . Ud over sin rolle i udviklingen af forskellige kræftformer er det også blevet intensivt evalueret som et terapeutisk mål. Formålet med denne gennemgang er at opdatere HER2’s rolle i forskellige kræftformer.

3.1. HER2 i brystkræft

HER2 er overudtrykt i 15-30 % af invasive brystkræftformer, hvilket har både prognostiske og prædiktive konsekvenser . Brystkræft kan have op til 25-50 kopier af HER2-genet og op til 40-100 gange større HER2-protein, hvilket resulterer i 2 millioner receptorer, der udtrykkes på tumorcellens overflade . Selv østrogen, der virker via den ikke-genomiske aktivitet af østrogenreceptoren (ER) uden for kernen, har vist sig at aktivere HER2-signalering . En afvigende form af HER2 (kendt som p95), som mangler det ekstracellulære domæne, findes i nogle brystkræftformer. p95 er konstitutivt aktiv og forårsager resistens over for trastuzumab, som kræver HER2’s ekstracellulære domæne til binding. Af samme grund påvises p95 ikke af antistoffer, der er rettet mod det ekstracellulære domæne.

HER2-genamplifikation er forbundet med kortere sygdomsfri og samlet overlevelse ved brystkræft. Slamon et al. fastslog den prognostiske betydning af HER2-amplifikation i 189 humane brystkræftformer. Amplifikation af HER2-genet blev fundet at være en signifikant prædiktor for både den samlede overlevelse () og tiden til tilbagefald (). I en undersøgelse af Press et al. blev ekspressionen af HER2 undersøgt i 704 node-negative brystkræftformer, og det blev konstateret, at kvinder med brystkræft med høj overekspression havde en 9,5 gange større risiko for tilbagefald end kvinder, hvis brystkræftformer havde normal ekspression (). Analyse af forskellige undergrupper viste, at den øgede risiko for recidiv strakte sig over flere undergrupper af node-negative brystkræftpatienter. Seshadri et al. fandt i deres undersøgelse af 1056 patienter med brystkræft i stadie I-III, at HER2-amplificering 3 gange eller mere var forbundet med en signifikant kortere sygdomsfri overlevelse (). HER2-amplificering korrelerede også signifikant med sygdommens patologiske stadium, antallet af axillærknuder med tumor, histologisk type og fravær af østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PgR). Der er tegn på, at HER2-amplifikation er en tidlig begivenhed i den menneskelige brysttumorigenese. HER2-amplificering ses i næsten halvdelen af alle duktale in situ-karcinomer uden tegn på invasiv sygdom, og HER2-status opretholdes under progression til invasiv sygdom, nodalmetastase og fjernmetastase . HER2-amplificerede brystkræftformer har øget følsomhed over for visse cytotoksiske kemoterapeutiske midler og resistens over for visse hormonale midler samt øget tilbøjelighed til at metastasere til hjernen .

3.2. HER2 i mavekræft

HER2-overekspression hos patienter med mavekræft er blevet rapporteret fra 10 til 30 % og korrelerer med dårligt resultat og en mere aggressiv sygdom. Overekspression af HER2-protein i mavekræft ved hjælp af immunohistokemi (IHC) blev første gang beskrevet i 1986 . I en undersøgelse af Yano et al. blev der fundet HER2-overekspression ved IHC i 23 % og genamplifikation ved FISH i 27 % af 200 resecerede tumorer. Gravalos og Jimeno bemærkede i deres undersøgelse af 166 mavekræftpatienter, at HER2-overekspression oftest blev fundet i gastroøsofageale overgangstumorer (GEJ) og i tumorer med histologi af tarmtypen. Andre undersøgelser bekræftede også en højere forekomst af HER2-positivitet i GEJ-tumorer og tarmsubtyper . HER2-overekspression er direkte korreleret med et dårligere resultat i mavekræft. I en undersøgelse af 260 gastriske kræftformer var HER2-overekspression en uafhængig negativ prognostisk faktor, og HER2-farvningsintensiteten var korreleret med tumorstørrelse, serosal invasion og lymfeknudemetastaser . Andre undersøgelser bekræftede også den negative indvirkning af HER2-overekspression i gastrisk cancer .

3.3. HER2 i esophageal cancer

HER2-overekspression er rapporteret i 0-83% af esophageal cancer, med en tendens til højere positivitetsrater i adenocarcinom (10-83%) sammenlignet med pladecellekarcinomer (0-56%) . Yoon et al. fandt i deres undersøgelse af 713 patienter med kirurgisk resected esophageal adenocarcinom (EAC) HER2-positivitet hos 17 % af patienterne, og det var signifikant forbundet med lavere tumorgrad, mindre invasivitet, færre maligne knuder og tilstedeværelsen af tilstødende Barrett-øsofagus (BE). I EAC’er med Barretts esophagus (BE) var HER2-positivitet signifikant forbundet med forbedret DSS og samlet overlevelse () uafhængigt af patologiske karakteristika, men var ikke prognostisk blandt EAC’er uden BE. En anden undersøgelse af de samme forfattere fandt imidlertid, at HER2-heterogenitet blandt HER2-amplificerede EAC’er var en uafhængig prædiktor for dårligere kræftspecifik overlevelse . Bortset fra EAC blev HER2-overekspression også fundet at være en negativ prædiktor for overlevelse i esophageal squamous cell carcinoma .

3.4. HER2 i æggestokkræft

Overekspression af HER2 ses hos 20-30 % af patienter med æggestokkræft. Sammenhængen mellem overekspression af HER2 og dårlig overlevelse ved avanceret epithelial ovariecancer blev først fastslået af Berchuck et al. . I en kohorte på 73 patienter med ovariecancer havde patienter med HER2-overekspression en signifikant dårligere overlevelse sammenlignet med patienter med normal ekspression. Desuden var der signifikant mindre sandsynlighed for, at patienter, hvis tumorer havde et højt HER2-ekspression, havde et komplet respons på primær behandling eller havde en negativ second-look laparotomi, når serum CA 125-niveauet var normalt præoperativt. Bartlett et al. fandt i deres undersøgelse af 76 patienter med malignitet i æggestokkene, at patienter med tumorer med EGF-receptor mRNA havde en signifikant reduceret overlevelse sammenlignet med patienter med tumorer med negativt udtryk. Selv om HER2-overekspression er blevet fundet at være forbundet med dårligere overlevelse, er nytten af HER2-orienterede terapier begrænset på grund af den lave frekvens af stærk ekspression.

3.5. HER2 i endometriecancer

I serøst endometriekarcinom varierer de rapporterede satser for HER2-overekspression mellem 14 % og 80 % med HER2-amplificering (ved fluorescens in situ-hybridisering ) fra 21 % til 47 %. HER2-overekspression og -amplifikation i endometrioide karcinomer er blevet rapporteret i intervallet fra henholdsvis 1 % til 47 % og fra 0 % til 38 % . Både HER2-overekspression og -amplifikation er blevet forbundet med en dårlig prognose for endometriekarcinomer. Santin et al. rapporterede om en dramatisk kortere samlet overlevelse hos patienter med HER2-amplificeret endometrialt serøst karcinom sammenlignet med patienter uden amplifikation. Desuden klarede patienter med højt HER2-kopiantal (ratio >2,5) sig betydeligt dårligere end patienter med lavere HER2-amplifikation (ratio 2,0-2,5).

HER2 i andre kræftformer. I lungekræft er overekspression af HER2 blevet rapporteret i ca. 20 % . Ud over overekspression blev der også rapporteret mutationer af HER2 i lunge adenokarcinomer. Mutationerne var rettet mod aldrig eller lette rygere, orientalsk etnicitet og kvindeligt køn . I invasive urotheliale blærekarcinomer varierer amplifikation og/eller overekspression fra 23 % til 80 % for overekspression og fra 0 % til 32 % for amplifikation . Kliniske forsøg med HER2-orienterede terapier i lunge- og blærekræft rapporterede imidlertid om skuffende kliniske fordele.

4. Testning for HER2

Og selv om der er udviklet flere metoder til HER2-testning, kan ca. 20 % af de nuværende HER2-tests være upræcise. Derfor har American Society of Clinical Oncology (ASCO) og College of American Pathologists (CAP) anbefalet retningslinjer for HER2-testning for at sikre nøjagtighed . De to metoder, der i øjeblikket er godkendt til HER2-testning, er immunohistokemi (IHC) og fluorescens in situ hybridisering (FISH).

Brystkræft. HER2-status bør bestemmes hos alle patienter med invasiv brystkræft på grundlag af 1 eller flere testresultater. Brystkræftprøver bør i første omgang underkastes HER2-testning ved en valideret immunohistokemisk (IHC) test for HER2-proteinekspression . Scoringsmetoden for HER2-ekspression er baseret på cellemembranens farvningsmønster og er som følger:(i)3+: positiv HER2-ekspression, ensartet intens membranfarvning af mere end 30 % af de invasive tumorceller;(ii)2+: tvetydig for HER2-proteinekspression, fuldstændig membranfarvning, der enten er uensartet eller svag i intensitet, men som har cirkulær fordeling i mindst 10 % af cellerne;(iii)0 eller 1+: negativ for HER2-proteinekspression.Brystkræftprøver med tvetydig IHC bør underkastes validering af fluorescens in situ-hybridisering (FISH). Fortolkningen af HER2 FISH-test (HER2-til-CEP17-forholdet og genkopiantal) er som følger:(i)positiv HER2-amplifikation: FISH-ratio højere end 2,2 eller HER2-genkopi større end 6,0;(ii)tvetydig HER2-amplifikation: FISH-forhold på 1,8-2,2 eller HER2-genkopi på 4,0-6,0;(iii)negativ HER2-amplifikation: HER2-forhold på 1,8-2,2 eller HER2-genkopi på 4,0-6,0: FISH-ratio er lavere end 1,8 eller HER2-genkopi er mindre end 4,0.Figur 2 viser HER2-analyse ved IHC og FISH på brysttumorvæv.

Gastrisk cancer. I mavekræft kan heterogenitet i HER2-genotypen føre til uoverensstemmelser i resultaterne fra IHC- og FISH-testning . Tumorheterogenitet blev set i ca. 4,8 % af prøverne med moderat eller stærk HER2-farvning og var højere end det, der blev oplevet i brystkræft (1,4 %) . ASCO/CAP-retningslinjerne anfører, at intratumoral heterogenitet kan være medvirkende til, at HER2-tests er unøjagtige. Ufuldstændig basolateral membran HER2 IHC-farvning er også mere almindelig i gastrisk cancer end i brystkræft. Dette skyldes den højere frekvens af kirteldannelser, der forekommer i gastrisk væv. I gastrisk væv farves den basolaterale membran og ikke den luminale membran, hvilket resulterer i heterogeniteten. Der findes i øjeblikket ingen ASCO/CAP-godkendte retningslinjer for HER2-testning for mavekræft. Tabel 1 viser konsensuspanelets anbefalinger om HER2-scoring for mave-/spiserørskræft . Panelet for retningslinjer fra National Comprehensive Cancer Network (NCCN) anbefalede, at mindre end 3+ overekspression af HER2-neu ved IHC bør undersøges yderligere ved FISH eller andre in situ-hybridiseringsmetoder. Gastriske kræftformer med HER2 IHC-overekspression på 3+ eller FISH-positiv betragtes som positive og skal således behandles med trastuzumab. Patienter med HER2 3+ eller FISH +/HER2 IHC 1+, FISH +/HER2 IHC 2+ og FISH +/HER2 IHC 3+ mavekræft bør således behandles med trastuzumab.

5. Målretning af HER2

HER2 er med succes blevet målrettet mod brystkræft og mave-/spiserørskræft. I ovariecancer undersøges HER2 som et potentielt terapeutisk mål. Der er flere mulige måder at målrette HER2 på.

5.1. Trastuzumab

Trastuzumab er et monoklonalt antistof, der binder sig til domæne IV i det ekstracellulære segment af HER2-receptoren. De foreslåede virkningsmekanismer for trastuzumab omfatter (1) hæmning af HER2-udsondring, (2) hæmning af PI3K-AKT-vejen, (3) dæmpning af cellesignalering, (4) antistofafhængig cellulær cytotoksicitet og (5) hæmning af tumorangiogenese .

Trastuzumab blev godkendt som en del af et behandlingsregime indeholdende doxorubicin, cyclophosphamid og paclitaxel til adjuverende behandling af kvinder med knudepositiv, HER2-overeksprimerende brystkræft. Godkendelsen var baseret på dokumentation for en betydelig forlængelse af den sygdomsfri overlevelse hos kvinder, der fik trastuzumab og kemoterapi, sammenlignet med kvinder, der kun fik kemoterapi. Tabel 2 viser fem afgørende forsøg med mere end 10 000 kvinder, som viste, at et års behandling med trastuzumab gav en betydelig klinisk fordel . Disse forsøg viste, at inddragelse af trastuzumab giver en forbedring på ca. 50 % af den sygdomsfri overlevelse og 33 % af den samlede overlevelse, uanset kemoterapiregimen eller rækkefølgen af trastuzumabtilførslen. I metastatisk HER2-brystkræft anbefales trastuzumab også i første linje. I et fase III-forsøg var trastuzumab plus kemoterapi forbundet med en betydelig forbedring af tiden til sygdomsprogression, objektiv responsrate og 1-årsoverlevelse sammenlignet med kemoterapi alene .

Trastuzumab blev godkendt i kombination med cisplatin og et fluoropyrimidin til behandling af patienter med HER2-overeksprimerende metastatisk adenocarcinom i mavesækken eller i gastroøsofageal (GE) junction, som ikke tidligere har modtaget behandling for metastatisk sygdom. Det centrale TOGA-forsøg (trastuzumab for gastrisk cancer) viste en medianoverlevelse på 13,1 måneder for patienter, der fik trastuzumab og kemoterapi, og 11,7 måneder for patienter, der fik kemoterapi alene. Trastuzumab viste sig at være mest effektivt til at forlænge overlevelsen hos patienter med HER2 IHC 3+ tumorer sammenlignet med patienter med IHC 2+ tumorer .

Trastuzumab anbefales i en dosis på 4 mg/kg efterfulgt af 2 mg/kg ugentligt til brystkræft og 8 mg/kg efterfulgt af 6 mg/kg q3 ugentligt til gastrisk/gastroesophageal cancer. Behandlingsvarigheden er et år i adjuvant indstilling for brystkræft og indtil sygdomsprogression for metastatisk bryst-, gastrisk og gastroøsofageal cancer. De mest almindelige bivirkninger, der ses med trastuzumab, er feber, opkastninger, infusionsreaktioner, diarré, hovedpine, træthed, udslæt, neutropeni og anæmi. De mest alvorlige bivirkninger omfatter kardiomyopati, lungetoksicitet, infusionsreaktioner og febril neutropeni. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) bør evalueres hos alle patienter før og under behandling med trastuzumab.

5.2. Lapatinib

Lapatinib er en oralt aktiv dobbelt tyrosinkinasehæmmer, som afbryder HER2- og epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-vejene. Lapatinib er godkendt i kombinationsbehandling med capecitabin til HER2-overudtrykkende avancerede og metastaserende brystkræftpatienter, som har modtaget tidligere behandling, herunder et anthracyclin, et taxan og trastuzumab. Dette var baseret på en undersøgelse, der viste en forsinkelse af tiden til sygdomsprogression, når lapatinib blev anvendt i kombination med capecitabin. Risikoen for sygdomsprogression blev reduceret med 51 %, og kombinationsbehandlingen var ikke forbundet med en stigning i antallet af toksiske bivirkninger . Lapatinib anbefales i en dosis på 1250 mg PO qDag på dag 1-21 kontinuerligt i kombination med capecitabin (2000 mg/m²/dag PO fordelt q12hr) på dag 1-14 i en gentagende 21-dages cyklus.

Lapatinib er også godkendt i kombination med leterozol til behandling af postmenopausale kvinder med hormonreceptor- og HER2-receptorpositive metastaserende brystkræftformer. Tilføjelsen af lapatinib til letrozol tolereres godt og fører til en signifikant større progressionsfri overlevelse, samlet responsrate og klinisk fordelsprocent end med letrozol alene . De mest almindelige bivirkninger ved lapatinib er diarré, anæmi, hånd-fod-syndrom, leverdysfunktion, kvalme, udslæt og neutropeni.

5.3. Pertuzumab

Pertuzumab er et humaniseret monoklonalt antistof, der blokerer aktiveringen af HER2-receptoren ved at hindre dimerisering. Pertuzumab fremkalder virkning på et andet ligandbindingssted end trastuzumab. Det er godkendt i kombination med trastuzumab og docetaxel til patienter med HER2-positiv metastatisk brystkræft, der ikke tidligere har været behandlet med hormonbehandling eller kemoterapi. Godkendelsen af pertuzumab var baseret på resultaterne fra Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab (CLEOPATRA)-forsøget. I forsøget sammenlignede man førstegangsbehandling med trastuzumab plus docetaxel (plus placebo) med trastuzumab plus docetaxel plus pertuzumab ved HER2-positiv metastatisk brystkræft. Resultaterne fra undersøgelsen viste en gennemsnitlig forøgelse af den progressionsfri overlevelse på 6,1 måneder hos patienter, der fik pertuzumab i tillæg til trastuzumab og docetaxel med minimal til ingen forøgelse af kardiale toksiske virkninger . Pertuzumab er også godkendt til brug som neoadjuverende behandling i kombination med trastuzumab og docetaxel til patienter med HER2-positiv, lokalt fremskreden, inflammatorisk brystkræft eller brystkræft i et tidligt stadie. Dette var baseret på et randomiseret forsøg, hvor 39,3 % af de patienter, der blev behandlet med pertuzumab, trastuzumab og docetaxel, opnåede et patologisk komplet respons (pCR) sammenlignet med 21,5 % af de patienter, der blev behandlet med trastuzumab og docetaxel på operationstidspunktet .

Den anbefalede dosis af pertuzumab er 840 mg initial dosis efterfulgt af 420 mg hver 3. uge, der administreres som en intravenøs infusion over 30 til 60 minutter. De bivirkninger, der er set med pertuzumab, er alopeci, diarré, kvalme, neutropeni og kardiomyopati.

5.4. Ado-Trastuzumab emtansin

Ado-trastuzumab emtansin er et antistof-lægemiddelkonjugat bestående af det monoklonale antistof trastuzumab knyttet til det cytotoksiske middel mertansin (DM1). De fleste HER2-positive patienter med metastatisk brystkræft udvikler med tiden resistens. Ado-trastuzumab tilbyder en ny mekanisme til at overvinde trastuzumab-resistens ved at udnytte trastuzumab til at målrette den cytotoksiske aktivitet af DM1 mod HER2-overeksprimerende celler. Ado-trastuzumab er godkendt som enkeltmiddel til behandling af HER2-positiv, metastatisk brystkræft hos patienter, der allerede har modtaget trastuzumab og et taxan enten separat eller i kombination. Godkendelsen var baseret på resultaterne fra EMILIA-forsøget, som sammenlignede ado-trastuzumab med lapatinib plus capecitabin. Undersøgelsen viste en signifikant forlænget progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse med mindre toksicitet end lapatinib plus capecitabin .

Den anbefalede dosis af ado-trastuzumab er 3,6 mg/kg IV-infusion q3 uger indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. De mest almindelige bivirkninger omfatter træthed, kvalme, muskuloskeletale smerter, trombocytopeni, hovedpine, transaminitis, forstoppelse og perifer neuropati. De alvorlige bivirkninger omfatter leversvigt, hepatisk encephalopati, nodulær regenerativ hyperplasi, hjertedysfunktion og interstitiel lungesygdom.

5.5. Neratinib

Neratinib er en oral irreversibel tyrosinkinaseinhibitor af HER2 og EGFR. En åben fase II-undersøgelse i lokalt fremskreden brystkræft (LABC) viste en 16-ugers progressionsfri overlevelsesrate på 75 % hos 36 trastuzumab-naive patienter og 51 % i tidligere behandlet sygdom . Diarré var den mest almindelige grad 3/4 toksiske virkning (21 %) i denne undersøgelse. Fase III-evaluering af neratinib er i gang i adjuverende trastuzumab-forudbehandlet brystkræft i tidligt stadie.

5.6. Afatinib

Afatinib er en oral, irreversibel inhibitor, der er målrettet EGFR/HER1, HER2 og HER4. Resultaterne fra en fase II-undersøgelse af afatinib til HER2-positiv MBC, der progredierede eftertrastuzumab () viste 4 partielle responser blandt 35 vurderbare patienter. De mest almindelige all-grade behandlingsrelaterede AE’er omfattede diarré (90,2 %) og udslæt (65,9 %) . LUX-Breast 1 er en igangværende fase III-undersøgelse af vinorelbin plus enten afatinib eller trastuzumab til HER2-positiv MBC hos patienter, der ikke har fået succes med et trastuzumab-holdigt regime som førstegangsbehandling af MBC eller som adjuverende behandling .

6. Konklusion

HER2 har fungeret som en prognostisk og prædiktiv biomarkør i bryst- og mave-/spiserørskræft. Terapier rettet mod HER2 har revolutioneret behandlingen af HER2-overeksprimerende bryst- og mavekræft og forbedret det kliniske resultat. Selv om HER2-overekspression også blev fundet at korrelere med dårlige resultater i andre kræftformer, gav HER2-orienterede terapier skuffende resultater. Forskellige nye HER2-orienterede midler alene eller i kombination er ved at blive undersøgt, og i den nærmeste fremtid vil vi forvente mere varierede virkninger af HER2-orienterede terapier. Indtil der foreligger mere solide data om HER2’s prognostiske betydning for andre kræftformer, anbefales HER2-testning og HER2-orienterede behandlinger kun til brystkræft og mave-/spiserørskræft.

Interessekonflikter

Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikter i forbindelse med offentliggørelsen af denne artikel.