Høj dosis biotin mislykkes i MS-forsøg

Høj dosis biotin af farmaceutisk kvalitet (MD1003) forbedrede ikke signifikant handicap eller ganghastighed hos patienter med progressiv multipel sklerose (MS), viste fase III SPI2-forsøget.

Omkring 12 % af de patienter, der blev behandlet med biotin sammenlignet med 9 % af de patienter, der fik placebo, opfyldte undersøgelsens primære resultat, nemlig forbedring af Expanded Disability Status Scale (EDSS) eller Timed 25-Foot Walk (T25-FW)-test (OR 1.35, 95% CI 0.81-2.26), rapporterede Bruce Cree, MD, fra University of California San Francisco, og medforfattere.

Alle foruddefinerede endepunkter i undersøgelsen var negative, herunder serum neurofilament lysniveauer.

“Denne undersøgelse viste, at MD1003 ikke forbedrede multipel sklerose handicap,” skrev Cree og kolleger i Lancet Neurology. “Høje serumkoncentrationer af biotin kan fejlagtigt ændre laboratorietests, som, hvis de fejlfortolkes, kan resultere i iatrogen skade.”

“Derfor kan MD1003 ikke anbefales til behandling af progressiv multipel sklerose på grund af denne sikkerhedsproblematik og fraværet af signifikant effekt,” tilføjede de.

Resultaterne ødelagde de forhåbninger, der blev skabt af det tidligere MS-SPI-forsøg, som viste, at det vandopløselige B-vitamin forbedrede handicapresultaterne over 12 måneder hos progressive MS-patienter.

Men MS-SPI er blevet kritiseret for sine metodologiske begrænsninger og kan have givet skæve resultater, bemærkede Jeremias Motte, MD, og Ralf Gold, MD, begge fra Ruhr-University Bochum i Tyskland, i en ledsagende redaktionel artikel.

“Især den korte opfølgning af den placebokontrollerede fase og den meget lille placeboeffekt i MS-SPI (ingen af de placebobehandlede patienter opnåede det primære endepunkt) favoriserede signifikante forskelle mellem biotinbehandlede og placebobehandlede patienter,” påpegede de.

Biotin er blevet diskuteret som en mulig måde at behandle progressiv MS på ved at målrette remyeliniseringen, sagde Motte og Gold. “Biotin, som en cofaktor for fire essentielle carboxylaser, kan muligvis støtte myelinreparation ved at øge fedtsyresyntesen og beskytte mod hypoxi-drevet axonal degeneration ved at øge energiproduktionen i neuroner,” skrev de.

Den dobbeltblindede SPI2-undersøgelse tildelte 642 deltagere med primær eller sekundær progressiv multipel sklerose tilfældigt 642 deltagere til enten placebo eller højdosis biotin (100 mg tre gange dagligt; 10.000 gange højere end det anbefalede niveau for tilstrækkelig biotinindtagelse på 30 mcg/dag) fra februar 2017 til juni 2018.

Ved baseline var gennemsnitsalderen omkring 53 år, og 54 % af deltagerne var kvinder. Næsten to tredjedele (65 %) blev diagnosticeret med sekundær progressiv MS. Den gennemsnitlige tid siden den første diagnose var ca. 13 år, og 58 % havde brug for et ganghjælpemiddel (EDSS-score 6,0 eller 6,5). Sideløbende sygdomsmodificerende behandlinger var tilladt i undersøgelsen; 46 % af deltagerne brugte dem ved randomiseringen.

Det primære endepunkt var en sammensætning af andelen af deltagere med en bekræftet forbedring af EDSS eller T25-FW ved måned 12, bekræftet ved måned 15, sammenlignet med baseline. Kriterierne for EDSS-forbedring blev opfyldt af 7 % i biotingruppen og 6 % i placebogruppen (OR 1,07, 95 % CI 0,57-2,02). Kriterierne for T25-FW-forbedring blev opfyldt af 7 % i biotingruppen og 3 % i placebogruppen (OR 2,02, 95 % CI 0,98-4,39).

I måned 15 var der ingen forskel i scoren for klinisk globalt indtryk mellem biotin- og placebogruppen. Eksplorative analyser af serum neurofilamentlys, MRI-markører for axonal integritet og daglige skridttællinger fandt ingen forskelle mellem behandlingsgrupperne.

Omkring en ud af fire patienter (26 %) i begge grupper havde mindst én alvorlig behandlingsudløsende bivirkning. Nervesystemforstyrrelser, oftest MS-recidiv, blev rapporteret hyppigst. På trods af afbødningsstrategier førte højdosis biotin til upræcise laboratorieresultater for test, der anvender biotinylerede antistoffer.

Begrænsninger i studiedesignet omfattede en relativt kort varighed for vurdering af det primære endepunkt og brugen af sygdomsmodificerende behandlinger, hvilket kan have forvirret resultaterne.

Al udvikling af MD1003 er stoppet, ifølge MedDay Pharmaceuticals, som sponsorerede undersøgelsen. “Bortset fra den velkendte risiko for interferens med laboratorieresultater, der fører til potentiel fejldiagnosticering eller fejlagtig behandling, fremkom der ingen nye sikkerhedssignaler fra de kliniske forsøg,” sagde selskabet.