Fremtidig intervention ved bipolar lidelse

William J. Mayo (1861-1939) udtalte, at “målet med medicin er at forebygge sygdom og forlænge livet; lægens ideal er at eliminere behovet for en læge” (1). Derfor har læger i næsten et århundrede forsøgt at finde tidlige indgreb, der kan forhindre sygdomsudbruddet eller i det mindste ændre deres forløb. Der er taget store skridt inden for flere områder af lægevidenskaben, f.eks. kardiologi og onkologi. Når det gælder psykiatrien, er der stadig lang vej igen, selv om der er grund til optimisme (2).

Difficulteterne med hensyn til primær forebyggelse og intervention i psykiatrien skyldes hovedsagelig, at der ikke findes en klar ætiologi. Psykiatrien har derfor fokuseret mere på tertiær forebyggelse, dvs. på brugen af terapier, der har til formål at minimere konsekvenserne af klinisk konstateret sygdom snarere end at forebygge dens opståen (3). I betragtning af den høje prævalens af psykiske sygdomme, deres betydelige bidrag til den globale sygdomsbyrde blandt unge og deres betydelige indvirkning på folkesundheden bør gennemførelsen af tidlige interventioner i psykiatrien imidlertid betragtes som en vigtig prioritet.

For at nå dette mål, og da tidlig intervention fokuserer på kendte risikofaktorer og tidlige tegn på sygdommen, er der en voksende interesse for at forstå det tidlige forløb af psykiatriske tilstande. For bipolar lidelse kom indtil for nylig de fleste oplysninger om tidlige manifestationer fra retrospektive undersøgelser og tværsnitsundersøgelser, som har en høj risiko for bias i forbindelse med tilbagekaldelse og ikke muliggør vurdering af tidsmæssighed. Alligevel tyder den nuværende dokumentation på, at bipolar lidelse har en progressiv karakter (4-6), hvilket derfor understøtter eksistensen af mildere faser af tilstanden før den klassiske præsentation af sygdommen. Denne progressive karakter gør bipolar lidelse til en ideel kandidat til tidlige interventionsstrategier, især i betragtning af, at 50-70 % af personer med bipolar lidelse normalt begynder at manifestere humørsymptomer før 21-årsalderen (7-12). Dette understreger behovet for tidlige interventioner for at forhindre eller i det mindste forsinke udbruddet af den fulde syndromale sygdom i barndommen, hvilket er afgørende for at undgå påvirkninger af normale udviklingsopgaver og psykosocial eller neurobiologisk forringelse (13) og for at forhindre fremtidige komplikationer, såsom udvikling af psykiatriske comorbiditeter, nedsat funktionsevne eller for tidlig død ved selvmord (14).

Idet The American Journal of Psychiatry fejrer sit 175. udgivelsesår, ser vi tidlig intervention ved bipolar lidelse som et af de banebrydende emner inden for psykiatrien. Selv om der er begrænsede data baseret på dette koncept, der stammer fra psykoseområdet, mener vi, at den igangværende og kommende forskning på dette område vil få en langvarig indvirkning på området, efterhånden som den mentale sundhedspleje i stigende grad retter sit fokus mod forebyggelse (15). Faktisk offentliggjorde The American Journal of Psychiatry for mere end 20 år siden en af de første artikler, der diskuterede den rolle, som prodromer og forstadier spiller i forbindelse med svær depression (16); 10 år senere offentliggjorde tidsskriftet den første artikel, der foreslog tidlig intervention for at forebygge stofmisbrug ved bipolar lidelse i første episode (17), og et skelsættende forsøg, der viste, at psykoser i første episode kunne behandles med lavere doser af antipsykotika end dem, der anvendes ved psykoser i flere episoder (18). Derfor vil vi i denne gennemgang fokusere på de resultater, der er opnået i longitudinelle undersøgelser, der vurderer variabler, der anses for at være prædiktorer for konvertering til bipolar lidelse eller for sygdomsforløb, og som er udført på afkom med høj familiær risiko for bipolar lidelse, samfundskohorter og pædiatriske populationer med diagnoser af bipolar lidelse. Endelig vil de foreliggende data om psykologisk og farmakologisk intervention i de tidlige stadier af bipolar lidelse blive behandlet, og forfatterne vil give udtryk for deres synspunkt om de fremtidige retninger for forskningen på området.

Identificering af risikofaktorer og prodromale symptomer som forudsigere af bipolar lidelsesudbrud og -forløb

Identificeringen af risikofaktorer eller prodromale symptomer, der definerer et risikofstadium, har vigtige behandlingsmæssige implikationer, da tidlige stadier forventes at være mere lydhøre over for behandling og derfor kan kræve mindre komplekse interventioner (19, 20). Desuden har psykiatriske behandlinger sandsynligvis en mere gavnlig virkning, når de anvendes på et tidligere stadium af sygdommen (21). Et centralt spørgsmål er, at risikotilstanden i de fleste lidelser, herunder bipolar lidelse, er pleomorf og uspecifik og har potentiale til at udvikle sig til forskellige dannede fænotyper eller ingen lidelse.

Miljømæssige risikofaktorer

Og selv om bipolar lidelse har en høj genetisk belastning (22), betragtes den som en multifaktoriel sygdom, der påvirkes af miljøfaktorer (23), hvoraf nogle kan anvendes som mål for strategier for tidlig intervention, da de potentielt kan ændres (24). Livsbegivenheder er blevet foreslået som udløsende faktorer for fremtidig bipolar lidelse (25), men resultaterne er kontroversielle. Mens nogle undersøgelser (26, 27) fandt en positiv sammenhæng mellem gennemsnitlige livsbegivenheder og risiko for stemningsforstyrrelser, fandt Wals og kolleger (28), at stressende livsbegivenheder ikke var relateret til indtræden af stemningsepisoder efter justering for tidligere ængstelige eller depressive symptomer. I betragtning af livshændelsernes indvirkning på sygdomsforløbet synes livslangt seksuelt misbrug at være forbundet med et dårligere forløb af bipolar lidelse (29-32). Den nylige offentlige forargelse over institutionelt seksuelt misbrug i barndommen og kampagner for at imødegå dette i mange lande er et eksempel på en politisk tilgang, der kan have en indvirkning på en kritisk risiko (33). Brug af antidepressiva hos deprimerede unge kan også være en risikofaktor (34), da antidepressiva kan fremkalde (hypo)maniske symptomer (35).

Misbrug af stoffer er en udbredt tilstand ved humørsygdomme, der forværrer sygdomsprognosen (36). Desuden er tilstedeværelsen heraf blevet relateret til en øget risiko for bipolar lidelse ved opfølgningen hos patienter, der søger hjælp for depression, angst eller stofmisbrugsforstyrrelse (37). Selv om nogle undersøgelser har fundet en lavere prævalens af stofmisbrugsforstyrrelse hos patienter med en første maniapisode sammenlignet med patienter med flere episoder (38-40), tyder dette resultat på, at primær forebyggelse af en sekundær tilstand, i dette tilfælde stofmisbrug hos patienter med bipolar lidelse, skal overvejes (40). Stofmisbrugsforstyrrelse kan forudsiges af livslang alkoholeksperimentering, livslang oppositionel defiantforstyrrelse og panikforstyrrelse, familiehistorie med stofmisbrugsforstyrrelse eller lav familiemæssig sammenhængskraft (39); disse risikofaktorer viser en sammensat effekt. Tilstedeværelsen af blandede træk synes også at øge risikoen for at udvikle stofbrugsforstyrrelser (17). Rygning kan være forbundet med en øget risiko for psykiatriske lidelser fra depression til skizofreni (41). Det er bekymrende, at selv moderens rygning kan øge risikoen hos afkommet (42, 43).

Biologiske risikofaktorer

Familiehistorie med bipolar lidelse er en af de mere solide risikofaktorer for bipolar lidelse (44) og er en primær tærskel fra universelle til indicerede forebyggelsesstrategier. Longitudinalundersøgelser udført på bipolære afkom fandt, at alder ved debut og humørforstyrrelsesundertype hos probanderne har indflydelse på arveligheden og forløbet af bipolar lidelse (38, 45, 46). Disse undersøgelser viste f.eks., at afkommet af bipolære forsøgspersoner med tidligt indsættende bipolar lidelse havde en øget risiko for enhver bipolar lidelse (45, 46), og at manglende reaktion på lithium hos forældrene var forbundet med en dårligere præmorbid funktion, et mere kronisk forløb og en højere prævalens af psykotiske lidelser hos deres afkom (38).

Neuroudviklingsfaktorer undersøges som potentielle tidlige markører for specifik psykisk sygdom. En kohorteundersøgelse før fødslen viste, at udviklingsforsinkelse hos børn vurderet med Denver Developmental Screening Test, som måler fin- og grovmotoriske færdigheder, sprog og personlig-social udvikling, var en forudsigelse af senere mani, men ikke af depression eller psykose (47). I den samme undersøgelse forudsagde præmorbid kognitiv evne kun psykose (47). Der er imidlertid data, der tyder på, at børn med de højeste akademiske præstationer kan have den største risiko for bipolar lidelse, mens børn med de svageste karakterer havde en moderat øget risiko (48) (tabel 1).

Prodromale symptomer

Resultater fra longitudinelle undersøgelser viser, at bipolare afkom har en højere risiko for at udvikle bipolar lidelse end den generelle befolkning (46, 49-51), men de er lige så udsat for risiko for at udvikle anden psykopatologi, såsom svær depressiv lidelse, angstlidelser eller psykotiske lidelser (28, 38, 44, 45, 52-54) (tabel 2). Tilsvarende udviste unge fra samfundskohorteundersøgelser, der udviklede bipolar lidelse, også signifikant høje rater af komorbide angstlidelser og forstyrrende adfærdsforstyrrelser (55).

Da der er stærke beviser for, at indekset (hypo)manisk episode i både bipolære afkom og samfundskohorter ofte er forudgået af andre affektive eller ikke-affektive symptomer (38, 49, 52, 55), har longitudinelle undersøgelser forsøgt at adskille, om nogen af disse tilstande kan betragtes som tidlige symptomer på bipolar lidelse og bidrage til at forudsige fremtidig bipolar lidelse. For eksempel i den hollandske bipolære afkomskohorte præsenterede 88 % af de afkom, der udviklede en bipolar spektrumforstyrrelse, oprindeligt en depressiv episode, med en gennemsnitlig tid til bipolar konvertering på 5,1 år (52) (Tabel 2) (52). Subjektive søvnproblemer kan også være relateret til udviklingen af bipolar lidelse (56) (Tabel 2), men der er behov for mere dokumentation, før der kan drages sikre konklusioner. Angstlidelse i barndommen er blevet beskrevet som et prodromalt symptom på større humørsygdomme, men det synes mere relateret til unipolar depression end til bipolar lidelse (44, 54). Angstforstyrrelser synes til gengæld at blive forudsagt af temperamentstræk som generthed og emotionalitet (54) (Tabel 2). I modsætning hertil har subthreshold (hypo)maniske symptomer vist sig at være en nøgleprædiktor for udvikling af (hypo)mani i samfund (37, 57, 58), højrisiko (59) og bipolære afkom (45, 49, 50, 60, 61) kohorter (Tabel 2), selv efter justering for risikofaktorer forbundet med psykopatologi, såsom forældrenes psykiatriske morbiditet (49, 58). Desuden er større intensitet af hypomaniske symptomer eller tidligere alder ved debut forbundet med en øget risiko for at udvikle sig til bipolar I- eller II-sygdom blandt børn og unge, der oprindeligt opfylder operationaliserede kriterier for bipolar lidelse, der ikke er specificeret på anden vis (62, 63).

Nogle undersøgelser har fokuseret på den prædiktive værdi af flere dimensionelle faktorer og ikke kun i kategoriske prædiktorer (45, 50, 61). Data fra Pittsburg Bipolar Offspring Youth Cohort (45) viser, at afkom af forældre med bipolar lidelse med betydelige symptomer på angst/depression, affektiv labilitet og subsyndromale maniske symptomer havde en øget risiko for at udvikle bipolære spektrumforstyrrelser. Mens affektiv labilitet og angst/depression var forhøjet under hele opfølgningen hos dem, der senere udviklede bipolar lidelse, steg de maniske symptomer op til konverteringen. Afkom med alle ovennævnte risikofaktorer, og især dem med forældre med tidligt indsættende bipolar lidelse, havde en risiko på 49 % for at udvikle bipolar lidelse. Tilsvarende viste en amish-kohorte af bipolært afkom (50), at personer, der konverterede til bipolar lidelse, viste en højere prævalens af følsomhed, hyperalerthed, angst og somatiske klager i førskolealderen og flere humør- og energisvingninger, tårevædethed, søvnforstyrrelser og frygt i skolealderen. En metaanalyse, der rapporterer data om prodromale symptomer i pædiatriske og voksne prøver med bipolar lidelse, påpegede imidlertid, at selv om der er nogle højt rapporterede prodromale symptomer, har prodromalfasen tendens til at være forskellig fra person til person (64).

Da bipolar lidelse normalt først præsenteres med en depressiv episode (65), har longitudinelle undersøgelser vurderet tilstedeværelsen af prodromale symptomer ved konvertering fra unipolar depression til bipolar lidelse (figur 1). Det vigtigste replikerede resultat er forholdet mellem diagnosen psykotisk depression og skift til (hypo)mani (66-69). En nyere metaanalyse identificerede en familiehistorie med bipolar lidelse, en tidligere alder ved depressionsudbruddet og tilstedeværelsen af psykotiske symptomer som de mest robuste forudsigelser for konvertering fra depression til bipolar lidelse (70). Når man kun fokuserer på patienter, der er diagnosticeret med psykotisk depression, har man fundet, at konvertering til bipolar lidelse hovedsageligt er relateret til tidlig alder ved debut (67, 68), funktionel svækkelse (67), blandede træk (69, 71) og tidligere hypomaniske symptomer (72).

Sammenfattende er forældrenes bipolære lidelse, især tidligt indsættende (f.eks. <21 år gammel) bipolar lidelse hos forældre, den vigtigste enkeltstående risikofaktor for udvikling af bipolar lidelse. Hvis den unge desuden har subsyndromale maniske symptomer, som er den mest konsekvente prodromale faktor, og vedvarende humørlabilitet eller irritabilitet, angst og depression, er der øget sandsynlighed for, at denne unge vil udvikle bipolar lidelse (figur 2). Begyndelsen og sværhedsgraden af disse symptomer er imidlertid heterogen.

Hjælp til forudsigelse af bipolar lidelse ved hjælp af screeningsværktøjer

De ovennævnte forudsigelsesfaktorer er baseret på undersøgelser, der fokuserer på grupper som helhed, men de informerer ikke om den individuelle risiko for at udvikle bipolar lidelse. Desuden er prodromalsymptomerne heterogene, hvilket kræver en vurdering af hver enkelt risiko (64). Med udgangspunkt i den akkumulerede viden om tidlige symptomer på bipolar lidelse har forskerne bestræbt sig på at udforme pålidelige screeningstest og screeningskriterier, der kan bidrage til at forudsige konvertering til bipolar lidelse. Der mangler dog stadig pålidelige kliniske skalaer til at vurdere prodromale symptomer. Hidtil er den prædiktive værdi af fire kliniske skalaer blevet testet i longitudinelle undersøgelser: General Behavior Inventory, en selvrapporteringsmåling, der er nyttig til at skelne mellem humør- og adfærdsforstyrrelser; Child Behavior Checklist-Pediatric Bipolar Disorder, en profil bestående af alvorlig aggression, uopmærksomhed og humørinstabilitet; Hypomanic Personality Scale; og Hypomania Checklist-32 Revised scale (73-78). Højere score på depressionsskalaen i General Behavior Inventory (74), højere score på Hypomanic Personality Scale (75, 76) og positive subthreshold hypomaniske symptomer identificeret af Hypomania Checklist-32 (77) var relateret til en øget risiko for fremtidig stemningsforstyrrelse blandt bipolære afkom. Til gengæld synes Child Behavior Checklist-Bipolar at være nyttig til at forudsige comorbid og forringende psykopatologi snarere end nogen specifik DSM-IV-diagnose (73, 78). Det er værd at nævne, at de fleste deltagere uden Child Behavior Checklist-Bipolar-fænotype ikke manifesterede bipolar lidelse, opmærksomhedsunderskudshyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), klynge B-personlighedsforstyrrelse eller flere psykiatriske komorbide tilstande ved opfølgningsvurderingen hos unge voksne (negative prædiktive værdier på 86 % til 95 %) (78). En forkortet version af General Behavior Inventory, Seven Up Seven Down, er også blevet foreslået, men det lykkedes ikke at forudsige nyopstået bipolar lidelse (79).

Kombinationen af selvrapportering og kliniske semistrukturerede interviews kan ikke desto mindre være en mere præcis tilgang til klinisk beslutningstagning end brugen af en enkelt skala. Desuden kræver vurderingen af subsyndromale maniske symptomer uddannede fagfolk, da subsyndromale symptomer er vanskelige at konstatere ved vurdering af børn, eller hvis der er komorbide lidelser til stede. Når man overvejer selvrapporteringsmålinger, har der været mange diskussioner om den ideelle informant (f.eks, forældre, afkom eller begge), men resultaterne viser konsekvent den største validitet for forældrenes indberetning, uanset om forældrene har en diagnose af humørforstyrrelse – en årsag er, at graden af bevidsthed om egne symptomer kan påvirke unges selvindberetning (80).

Ud over disse foreslåede screeningstests findes der et sæt ultrahøjrisikokriterier for bipolar lidelse: de bipolære risikokriterier, der er udviklet af Bechdolf et al. (81). De omfatter generelle kriterier, som f.eks. at være i den højeste aldersgruppe for udbrud af lidelsen, samt subtrins kliniske og adfærdsmæssige data og genetisk risiko. I en stikprøve af unge, der søgte hjælp, overgik personer, der opfyldte de bipolære risikokriterier, i betydeligt højere grad til første episode af (hypo)mani end den gruppe, der screenede negativt for kriterierne (81). Vigtige potentielt differentierende træk som Mitchells bipolære signatur, herunder træk som psykomotorisk-retarderet melankoli og atypisk depression, undersøges imidlertid ikke i mange risikoindeks (82). Early Phase Inventory for Bipolar Disorders-kriterierne (83) og Bipolar Prodrome Symptom Scale, der er baseret på At Risk for Mania Syndrome-kriterierne (84), er lovende screeningsredskaber, men de skal stadig afprøves prospektivt.

I lighed med de eksisterende risikokalkulatorer inden for medicin udviklede Pittsburgh Bipolar Offspring Study en risikokalkulator til at forudsige 5-årsrisikoen for at udvikle bipolar lidelse hos afkom af forældre med bipolar lidelse (85). Ved at inddrage dimensionelle målinger af mani, depression, angst og humørlabilitet; psykosocial funktion; og forældrenes alder for humørforstyrrelse forudsagde modellen udbrud af bipolar lidelse med et område under kurven på 0,76. Hvis den replikeres, vil risikokalkulatoren i fremtiden være afgørende for udviklingen af forebyggende behandlinger såvel som for biologiske undersøgelser.

Hjælp til forudsigelse af bipolar lidelse ved hjælp af biomarkører

Biologiske og adfærdsmæssige biomarkører er lovende som objektive og nyttige værktøjer til identifikation af patienter med højere risiko for at udvikle bipolar lidelse (86). Selv om biomarkører og stadieinddeling endnu ikke har haft indflydelse på de officielle klassifikationssystemer for psykiske lidelser, er dette et erklæret mål i DSM-serien (87).

Neuroimaging Biomarkers

I en prøve af 98 unge uberørte personer med høj familiær risiko for bipolar lidelse og 58 raske kontrolpersoner kunne tilstedeværelsen af opretholdt øget insula-aktivering under en opgave, der involverede eksekutiv og sprogbehandling, differentiere personer med høj risiko for bipolar lidelse, som senere udvikler depression, fra raske kontrolpersoner og fra personer med høj familiær risiko, som ikke udviklede en psykiatrisk lidelse (88). Mourão-Miranda et al. (89) viste, at kombinationen af maskinindlæringsteknikker og funktionelle MRI-data indsamlet under en opgave til kønsmærkning af følelsesmæssige ansigter ikke kun kunne skelne kontrolunger fra bipolære afkom, men også kunne være nyttig til at forudsige, hvilke risiko-unger der i sidste ende ville udvikle psykiatriske lidelser. Med hensyn til forskelle mellem afkom af forældre med skizofreni og afkom af forældre med bipolar lidelse fandt Sugranyes et al. (90) gennem gentagne neuroimaging-målinger, at afkom af skizofreni udviste tværsnitsreduktioner i overfladearealet på occipitallappen sammenlignet med afkom af bipolære forældre og kontrolpersoner fra samfundet.

Perifere biomarkører

Antithyroid peroxidase antistof positivitet (91), spytkortisolniveauer (92) og cerebrale metabolitkoncentrationer målt ved proton magnetisk resonansspektroskopi (93) kunne ikke differentiere højrisikoafkom fra kontrolafkom eller forudsige konvertering til bipolar lidelse. Imidlertid viser foreløbige resultater fra den hollandske Bipolar Offspring Study, at monocytter fra en stor del af bipolare patienter og deres afkom, især dem, der senere udvikler en humørforstyrrelse, udtrykker aberrant budbringer-RNA’er af inflammatoriske, trafficking-, overlevelses- og mitogenaktiverede proteinkinasevejgener sammenlignet med raske kontrolpersoner (94). Denne afvigende neuroimmune tilstand hos bipolære efterkommere viste sig at være uafhængig af livslange eller fremtidige humørforstyrrelser; derfor kan den måske afsløre en sårbarhed for humørforstyrrelser snarere end at være en direkte forudsigelse (95, 96). I en prospektiv generel befolkningsundersøgelse af en britisk fødselskohorte i barndommen var højere niveauer af den systemiske inflammatoriske markør IL-6 i barndommen forbundet med hypomaniske symptomer i ung voksenalder, selv efter justering for sociodemografiske variabler, tidligere psykologiske og adfærdsmæssige problemer, kropsmasseindeks og moderens postnatale depression (97).

Nu er de fleste af de identificerede ændringer i perifert blod i ultrahøjrisikopopopulationer ikke desto mindre fælles for forskellige psykiatriske lidelser og kan potentielt forudsige udbruddet af bipolar lidelse, depression eller skizofreni, men alene er de ikke i stand til pålideligt at forudsige forekomst af bipolar lidelse frem for en anden lidelse. I en undersøgelse blev der foreslået et blodbaseret biomarkørpanel til diagnosticering af bipolar lidelse, der anvender flere forskellige biomarkører. Dette panel, der hovedsagelig består af immunrelaterede biomarkører, var i stand til at skelne mellem nyligt diagnosticeret (mindre end 30 dage) bipolar lidelse og både nyligt diagnosticeret skizofreni og raske kontrolpersoner (60). Dette tyder på, at en enkelt blodbiomarkør sandsynligvis ikke vil være nyttig til at fastslå diagnosen, men at en sammensætning af flere biomarkører og sandsynligvis andre informationskilder vil være nødvendig for at opnå tilstrækkelige diagnostiske egenskaber til klinisk anvendelighed.

Adfærdsmæssige biomarkører

En nyopstået biomarkør i form af økologisk øjebliksvurdering opstår fra muligheden for at spore adfærdsdata via mobile enheder (98, 99). Derfor kan big data, såsom geolokalisering, aktivitet, internetbrug, opkald og betalinger, analyseres og give algoritmer, der kan bruges gennem maskinlæringsteknikker (100) som kilder til risikoovervågning og dermed tidlige personlige interventioner (101).

Udforskning af tidlige behandlingsstrategier i bipolar lidelse

Den underliggende grundsætning for tidlig diagnose er at gennemføre tidlig behandling for at forhindre eller forsinke progression til mere avancerede stadier af sygdommen, der er forbundet med større handicap (102). Der er imidlertid kritiske etiske spørgsmål i forbindelse med forebyggende interventioner hos personer i risikogruppen. Potentielle fordele skal afvejes mod de risici, der er forbundet med interventioner på et tidligt tidspunkt. Nøgleovervejelser omfatter den enkeltes viden, autonomi og ret til at vælge, ideelt set i et miljø med stigmatiseringsfri behandling (103).

Effektive psykoterapeutiske interventioner, der normalt modtages bedre af patienterne og har en mere gunstig benefit-risk-profil, kan være et attraktivt første skridt i en tidlig intervention, selv om deres effektivitet i disse tidlige stadier skal bestemmes (83). Post hoc-analyser af mange psykosociale interventioner for bipolar lidelse tyder på større effektivitet, hvis de anvendes tidligere i sygdomsforløbet (104). Psykoedukationsprogrammer har vist sig at være effektive til at forebygge tilbagefald hos patienter med etableret bipolar lidelse og kan være mere nyttige tidligere i sygdomsforløbet (105, 106), men de er ikke blevet vurderet i risikopopulationer eller pædiatrisk bipolar lidelse. Derfor kan gruppepsykoedukation være særlig indiceret hos patienter med en etableret diagnose af bipolar lidelse, men med et begrænset antal tilbagefald (107). Familiefokuseret terapi, som kombinerer psykoedukationssessioner og træning i kommunikation og problemløsningsfærdigheder, er den eneste psykologiske intervention, der er testet i disse populationer. Resultaterne af denne terapi er stadig kontroversielle, selv om de tyder på, at den er relateret til længere affektiv stabilitet og mildere symptomer under opfølgningen (108, 109), når den vurderes hos unge med høj familiær risiko for bipolar lidelse og diagnose af bipolar lidelse, der ikke er specificeret på anden vis, major depressiv lidelse eller cyklothymisk lidelse, eller hos unge med bipolar I eller II lidelse. Andre interventioner, såsom multifamiliepsykopædagogisk psykoterapi (110) eller interpersonel og social rytmeterapi (111), har vist nogle foreløbige, men lovende resultater med hensyn til at reducere konverteringsrater og symptomværdighed blandt højrisiko-unge med en positiv familiehistorie af bipolar lidelse. Psykoterapier er ikke fri for bivirkninger (112); i de tidlige faser, hvor diagnosen ikke er fastlagt, bør man undgå at lægge vægt på diagnoser, og det er mere nyttigt at målrette identificerede symptomer og nyttige strategier (113). En række online psykosociale interventioner, der i stigende grad er tilgængelige, har tentative data om deres effektivitet (114, 115).

Det er særligt komplekst at vælge forebyggende farmakologiske behandlinger hos personer i risikogruppen. I risikofasen behandler vi måske en population, der måske ikke konverterer til bipolar lidelse, og behandlingen af prodromale symptomer eller comorbide tilstande kan omfatte medicin med en potentiel risiko for at fremskynde en manisk episode, såsom psykostimulerende midler eller især antidepressiva. Selv om nogle farmakologiske behandlinger, som f.eks. lithium, er kendt for at være mere effektive, når de påbegyndes tidligt i sygdomsforløbet (116), skal den enkelte behandlings lang- og kortsigtede tolerabilitet og dens potentiale til at forebygge bipolar lidelse derfor nøje afvejes mod den individuelle risiko for at udvikle bipolar lidelse. Nogle pilotundersøgelser har vurderet de beskyttende egenskaber af valproatnatrium og quetiapin mod udbrud af mani, med blandede resultater (117-119). Desuden har behandling med stemningsstabilisatorer eller antipsykotika kendte bivirkninger på kort og lang sigt (120), så det kan ikke anbefales at anvende dem som første linje til behandling af unge i risikogruppen (121). Valproatnatrium er f.eks. blevet forbundet med reproduktions-endokrine abnormiteter og bør anvendes med forsigtighed hos kvinder i den fødedygtige alder (122, 123). Et andet scenarie opstår, når det drejer sig om unge med bipolar lidelse, der ikke er specificeret på anden vis. Disse unge har lige så meget psykosocial svækkelse, lige så mange komorbide lidelser og lige så stor risiko for selvmord og stofmisbrug som unge med bipolar lidelse I, og de har en høj risiko for at konvertere til bipolar I- eller II-lidelse (62, 124). Indtil der foreligger yderligere forskning, anbefaler vi derfor, at de behandles med de eksisterende psykologiske og farmakologiske behandlinger til unge med bipolar lidelse, afhængigt af faktorer som f.eks. symptomernes indvirkning på den unges funktion og trivsel og den individuelle risiko for at konvertere til bipolar I eller II lidelse.

I betragtning af muligheden for at anvende kosttilskud til primær forebyggelse og den rapporterede forbindelse mellem folatmangel eller omega-3-fedtsyrer og humørsymptomer er disse forbindelser blevet foreslået som en mulig behandling i risikoprover (121, 125). I et dobbeltblindet parallelgruppeplacebokontrolleret forsøg fandt Sharpley et al. (125) imidlertid ikke nogen virkning af tilskud af folinsyre på forekomsten af humørforstyrrelser i en ungdomsprøve med øget familiær risiko for humørforstyrrelser. Post hoc-analyser tydede dog på, at folinsyre kunne bidrage til at forsinke tidspunktet for udbruddet af humørforstyrrelser (125). En nylig undersøgelse rapporterede, at omega-3-fedtsyrer ikke forhindrede konvertering fra mental tilstand i risikogruppe til tærskelpsykose (126), men resultaterne er dog begrænset af den lave konverteringsrate i placebogruppen. Der er således behov for yderligere undersøgelser af omega-3-fedtsyrers effektivitet i højrisikopopopulationer (127). Antiinflammatoriske strategier såsom aspirin har vist potentiale til at reducere risikoen for depression i epidemiologiske undersøgelser. Aspirin er ved at blive undersøgt som en potentiel forebyggende strategi for depression i et meget stort klinisk forsøg med over 19.000 personer (128). Undersøgelse af de potentielle beskyttende virkninger af ernæringsmæssige og tolerable farmakologiske kosttilskud er derfor fortsat en lovende forskningslinje (121). Potentielle behandlinger for kognitiv dysfunktion (kognitive forstærkere) kan dukke op i den nærmeste fremtid og rejser nye etiske spørgsmål om, hvornår og hos hvem de skal anvendes (129).

Med hensyn til prædiktorer for behandlingsrespons foreligger der endnu ingen solide resultater (130, 131), men de rapporterede resultater tyder på en række regioner, der fortjener yderligere undersøgelse, f.eks. det gen, der koder for en underenhed af den ligand-gated ionotrope glutamatreceptor, GluR2/GLURB (131). En nyere genomdækkende undersøgelse fra International Consortium on Lithium Genetics af 2 563 patienter fandt et enkelt locus af fire forbundne enkeltnukleotidpolymorfismer på kromosom 21, der opfyldte genomdækkende signifikanskriterier for association med lithiumrespons (132). I en uafhængig prospektiv undersøgelse af 73 patienter, der blev behandlet med lithiummonoterapi i en periode på op til 2 år, var det desuden forbundet med en signifikant lavere tilbagefaldsrate at være bærer af de respons-associerede alleler (132). Farmakogenetik af farmakodynamiske veje, såsom P450-enzymer og polymorfismer i blod-hjernebarrieren, er ved at blive undersøgt som en prædiktor for antidepressiv respons (133), men endnu ikke for stemningsstabiliserende midler. Begrænsninger i sensitivitet og specificitet betyder imidlertid, at disse genetiske fund endnu ikke er robuste nok til at vejlede behandlingsbeslutninger.

Summarum og fremtidige retninger

Fundene i denne gennemgang støtter forestillingen om en prodromal tilstand og et progressivt forløb ved bipolar lidelse. Dette dynamiske forløb passer til den model for klinisk stadieinddeling, der er foreslået af flere forfattere (14, 134-137), som antager, at sygdommene udvikler sig fra en risikofase til en sen og resistent fase.

En positiv familiehistorie med bipolar lidelse, især hvis forældrene har tidligt indsættende bipolar lidelse, er den vigtigste risikofaktor for at udvikle en bipolar spektrumforstyrrelse. Med hensyn til prodromale symptomer er det mest robuste resultat, at subthreshold (hypo)maniske symptomer er den stærkeste prædiktor for bipolar konvertering, både i undersøgelser med fokus på bipolære afkom og hos unge i samfundet. Følgelig udmønter dette sig i et behov for screening for svækkede maniagtige symptomer ved vurdering af unge patienter, der søger hjælp for humørsvingninger, angst, depression eller adfærdsforstyrrelser, især blandt bipolære efterkommere (138). Desuden tyder foreløbige resultater på, at bipolære afkom med en aberrant inflammatorisk tilstand eller ændringer i amygdalaens volumen eller aktivitet kan være mere sårbare over for udvikling af en humørforstyrrelse, hvilket tyder på en potentiel rolle for disse ændringer som potentielle biomarkører til sygdomsforudsigelse hos personer med genetisk risiko (121, 139).

Men selv om der er et lovende nyt sæt af putative prodromale symptomer, biomarkører og miljømæssige risikofaktorer, forbliver de mulige additive eller synergistiske forbindelser mellem alle disse faktorer et mysterium (121). Derfor er der behov for flere undersøgelser for at opbygge et klart billede af bipolære højrisikotilstande, der kan hjælpe klinikere med at skelne ægte risikopersoner fra personer med godartede og selvbegrænsende tilstande (140, 141). Da prodromale symptomer desuden er meget heterogene og særlige for hvert enkelt individ, er det nødvendigt med en individualiseret risikovurdering. Nye bioinformatiske teknikker, såsom maskinlæringstilgange, udgør en værdifuld allieret inden for tidlig intervention for at overvinde sådanne begrænsninger (142, 143).

Førlig intervention er en ideel grobund for nye randomiserede kliniske forsøg, der søger efter den mest effektive behandlingsstrategi for tidlige stadier. I øjeblikket findes der ingen specifikke behandlinger for symptomatiske unge, der ikke opfylder diagnostiske kriterier for bipolar lidelse ikke andetsteds specificeret, men som har meget høj risiko for at udvikle bipolar lidelse, fordi en eller begge forældre er diagnosticeret med bipolar lidelse, især tidligt indsættende bipolar lidelse. Da disse børn allerede har psykopatologi i form af symptomer på depression, angst, humørsvingninger eller subsyndromal mani, har de brug for eksisterende behandlinger, der er rettet mod disse symptomer – enten farmakoterapi eller psykologiske terapier såsom kognitive adfærdsterapier, familiefokuseret terapi, selvhjælpsprogrammer eller psykisk førstehjælp. Hvad vi endnu ikke ved, er, om disse behandlinger også vil forhindre udbrud af bipolar lidelse. Derfor bør behovet for at gennemføre undersøgelser for at forebygge eller i det mindste forsinke udbruddet af bipolar lidelse betragtes som en prioritet i psykiatrien, især i lande med en højere prævalens af pædiatrisk bipolar lidelse (144). Som påpeget af Lambert et al. (145) bør der desuden, når den mest effektive behandling er identificeret, gøres en yderligere indsats for at sikre, at risikopopulationer har adgang til disse interventioner, når først den mest effektive behandling er identificeret. Det kan være at foretrække at tilbyde specialiseret behandling i kliniske tjenester for mental sundhed for unge frem for standard ambulant behandling, da beviser tyder på, at specialiseret behandling er mere klinisk effektiv og omkostningseffektiv (146, 147). Meget gradvis dosisoptrapning og forsigtig brug af farmakoterapi, potentielt forstærket af farmakogenetik, hvis der fremkommer positive data, kan hjælpe behandlingsvalget, når farmakologisk behandling bliver nødvendig. I de tidlige faser er forebyggelse af potentielle bivirkninger af afgørende betydning, da en indledende negativ oplevelse primer overbevisninger om medicinering og har stor indflydelse på fremtidig overholdelse og engagement (148). I forbindelse med bipolar lidelse er der visse tegn på, at kritiske faktorer for sygdomsudfaldet, såsom kognitiv svækkelse, er stærkt påvirket af sygdomsforløb og morbiditet (149, 150). Derfor kan en tidlig gennemførelse af forebyggelsesstrategier, som er hensigtsmæssige i forhold til sygdomsstadiet og den kliniske fænotype, allerede bidrage til at forebygge funktionel svækkelse. For meget tidlige stadier kan fremme og styrkelse af den kognitive reserve være en vej at gå (151-154).

Fr tidlige interventionsstrategier i forbindelse med bipolar lidelse står over for manglen på specificitet af prodromale symptomer, da beviser fra undersøgelser, der er udført i populationer med ultrahøj risiko for psykose, tyder på, at der kan være et fælles risikosyndrom for forskellige større psykiatriske sygdomme før udviklingen af fulde symptomer, der er mere karakteristiske for en bestemt sygdom (141). Fernandes og Berk (142) opstillede den hypotese, at dette også kan gælde for biomarkører, idet biomarkører, der er nyttige til stadieinddeling, er fælles for forskellige psykiatriske lidelser. Faktisk er mange af de biomarkører, der er fundet i populationer med risiko for bipolar lidelse, prædiktive for større psykiatriske lidelser generelt og er fælles for almindeligt komorbide ikke-smitsomme medicinske lidelser, såsom diabetes og hjerte-kar-sygdomme. Dette rejser spørgsmålet om, hvorvidt mere generelle interventioner, der er orienteret mod at forbedre stresshåndteringsstrategier eller reducere den proinflammatoriske tilstand, der er identificeret hos personer i risikogruppen, er at foretrække. Resultater vedrørende neuroudvikling tyder dog på, at der allerede på de tidligste stadier kan være subtile potentielle forskelle mellem nogle psykiatriske sygdomme (155). Under alle omstændigheder understreger dette, at det haster med at gennemføre undersøgelser for at teste, om en given tidlig intervention ville bidrage til at reducere sårbarheden over for psykiatriske sygdomme generelt og ikke kun over for bipolar lidelse, da bipolære afkom har en høj risiko for at udvikle en lang række psykiatriske sygdomme. Som nævnt tidligere kunne det være en mulig forskningslinje at afprøve det beskyttende potentiale af en række psykologiske interventioner såsom kognitive adfærdsterapier, familiefokuseret terapi, selvhjælpsprogrammer eller førstehjælp til psykisk sundhed eller forbindelser såsom omega-3-fedtsyrer, N-acetylcystein eller minocyclin. Livsstilsmodifikationer såsom rygestop, opmuntring til fysisk aktivitet og sund kost er indikeret på tværs af det psykiatriske spektrum og almindeligvis også comorbide medicinske lidelser (156).

Samlet set støtter denne gennemgang ideen om eksistensen af en risikotilstand ved bipolar lidelse og lægger dermed grundlaget for at bringe tidlig intervention til live. Vi kan dog ikke benægte, at der er behov for en yderligere indsats for at komme videre på den vanskelige vej med primær forebyggelse. I betragtning af at psykiatriske og almindeligvis komorbide medicinske lidelser har fælles risikodeterminanter og operative biologiske veje, er det berettiget med en fælles ramme for sygdomsforebyggelse og -kontrol. En tværfaglig tilgang med flere målgrupper er afgørende for en omfattende gennemførelse i den virkelige verden (156). Behovet for nye prospektive undersøgelser med en større stikprøvestørrelse og standardiserede rekrutteringskriterier og vurderingsværktøjer er uomtvisteligt. Disse undersøgelser bør vurdere gyldigheden af de foreslåede prædiktive faktorer for bedre at kunne afgøre, hvilke personer der er i størst risiko for konvertering og derfor er mere tilbøjelige til at drage fordel af tidlige interventioner. Yderligere undersøgelser af tidlige psykologiske og farmakologiske interventioner, enten alene eller i kombination, er ligeledes berettigede.

Sammenfattende er det i betragtning af, at udbruddet af bipolar lidelse normalt sker i ungdomsårene – en periode med personlig, social og faglig udvikling, der ofte afkortes af sygdommen – bydende nødvendigt at indføre tidlige interventioner i psykiatrien. Når The American Journal of Psychiatry fejrer sit 200 års jubilæum, ser vi frem til at se, at tidlig intervention i psykiatrien er blevet integreret i almindelig klinisk praksis.