Farxiga

Bivirkninger

Følgende vigtige bivirkninger er beskrevet nedenfor og andre steder i mærkningen:

• Volumeudtømning
• Ketoacidose hos patienter med diabetes mellitus
• Urosepsis og pyelonefritis
• Hypoglykæmi ved samtidig brug med insulin og insulinsekretagoger
• Nekrotiserende fasciitis i perineum (Fournier’s Gangræn)
• Genitale mykotiske infektioner

Erfaring med kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under meget varierende forhold, bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, ikke kan sammenlignes direkte med bivirkningsrater i kliniske forsøg med et andet lægemiddel og afspejler muligvis ikke de rater, der observeres i klinisk praksis.

FARXIGA er blevet evalueret i kliniske forsøg hos patienter med type 2-diabetes mellitus og hos patienter med hjertesvigt. Den overordnede sikkerhedsprofil for FARXIGA var ensartet på tværs af de undersøgte indikationer. Alvorlig hypoglykæmi og diabetisk ketoacidose (DKA) blev kun observeret hos patienter med diabetes mellitus.

Kliniske forsøg hos patienter med type 2-diabetes mellitus

Pool af 12 placebokontrollerede undersøgelser af FARXIGA 5 og 10 mg til glykæmisk kontrol

Dataene i tabel 1 stammer fra 12 placebokontrollerede undersøgelser af glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes mellitus, der strækker sig fra 12 til 24 uger. I 4 studier blev FARXIGA anvendt som monoterapi, og i 8 studier blev FARXIGA anvendt som add-on til antidiabetisk baggrundsbehandling eller som kombinationsbehandling med metformin .

Disse data afspejler eksponering af 2338 patienter for FARXIGA med en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på 21 uger. Patienterne fik placebo (N=1393), FARXIGA 5 mg (N=1145) eller FARXIGA 10 mg (N=1193) en gang dagligt. Gennemsnitsalderen i populationen var 55 år, og 2 % var ældre end 75 år. Halvtreds procent (50 %) af populationen var mænd; 81 % var hvide, 14 % var asiater, og 3 % var sorte eller afroamerikanere. Ved baseline havde populationen haft diabetes i gennemsnit i 6 år, havde et gennemsnitligt hæmoglobin A1c (HbA1c) på 8,3 %, og 21 % havde konstaterede mikrovaskulære komplikationer af diabetes. Baseline-nyrefunktionen var normal eller let nedsat hos 92 % af patienterne og moderat nedsat hos 8 % af patienterne (gennemsnitlig eGFR 86 mL/min/1,73 m2).

Tabel 2 viser almindelige bivirkninger i forbindelse med brugen af FARXIGA. Disse bivirkninger var ikke til stede ved baseline, optrådte hyppigere under FARXIGA end under placebo og optrådte hos mindst 2 % af de patienter, der blev behandlet med enten FARXIGA 5 mg eller FARXIGA 10 mg.

Tabel 2: Bivirkninger i placebokontrollerede undersøgelser af glykæmisk kontrol rapporteret hos ≥2% af patienterne behandlet med FARXIGA

Bivirkninger	% af patienterne
	Pulje af 12 placebo-Kontrollerede undersøgelser
	Placebo N=1393	FARXIGA 5 mg N=1145	FARXIGA 10 mg N=1193
Femlige genitale mykotiske infektioner*	1.5	8,4	6,9
Nasopharyngitis	6,2	6,6	6,6	6,3
Urinærvejsinfektioner†	3.7	5.7	4.3
Rygsmerter	3.2	3.1	4.2
Højere vandladning‡	1.7	2.9	3.8
Mandlige genitale mykotiske infektioner§	0.3	2.8	2.8	2.7
Nausea	2,4	2,8	2,5
Influenza	2,5	2.3	2,7	2,3
Dyslipidæmi	1,5	2,1	2,3	2.5
Konstipation	1,5	2,2	1,9
Besvær ved vandladning	0.7	1,6	2,1
Smerter i ekstremiteter	1,4	2,0	1.7
* Mykotiske infektioner i kønsorganerne omfatter følgende bivirkninger, anført i rækkefølge efter hyppighed rapporteret for kvinder: vulvovaginal mykotisk infektion, vaginal infektion, vulvovaginal candidiasis, vulvovaginitis, genital infektion, genital candidiasis, svampeinfektion i kønsorganerne, vulvitis, infektion i urinvejene, vulvalabsces og bakteriel vaginitis. (N for kvinder: Placebo=677, FARXIGA 5 mg=581, FARXIGA 10 mg=598). † Urinvejsinfektioner omfatter følgende bivirkninger, listet i rækkefølge efter rapporteret hyppighed: urinvejsinfektion, cystitis, Escherichia urinvejsinfektion, genitourinærvejsinfektion, pyelonefritis, trigonitis, uretritis, nyreinfektion og prostatitis. ‡ Øget vandladning omfatter følgende bivirkninger, anført i rækkefølge efter rapporteret hyppighed: pollakiuri, polyuri og øget urinproduktion. § Mykotiske infektioner i kønsorganerne omfatter følgende bivirkninger, anført i rækkefølge efter rapporteret hyppighed for mænd: balanitis, svampeinfektion i kønsorganerne, balanitis candida, genital candidiasis, genital infektion hos mænd, penisinfektion, balanoposthitis, balanoposthitis infektiøs, genital infektion og posthitis. (N for mænd: Placebo=716, FARXIGA 5 mg=564, FARXIGA 10 mg=595).

Pulje af 13 placebokontrollerede undersøgelser for FARXIGA 10 mg til glykæmisk kontrol

FARXIGA 10 mg blev også evalueret i en større pulje af placebokontrollerede undersøgelser til glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes mellitus. Denne pulje kombinerede 13 placebokontrollerede studier, herunder 3 monoterapistudier, 9 studier om tilføjelse til baggrundsbehandling med antidiabetisk behandling og et indledende studie om kombination med metformin. På tværs af disse 13 studier blev 2360 patienter behandlet en gang dagligt med FARXIGA 10 mg i en gennemsnitlig eksponeringsvarighed på 22 uger. Gennemsnitsalderen i populationen var 59 år, og 4 % var ældre end 75 år. Otteoghalvtreds procent (58 %) af populationen var mænd; 84 % var hvide, 9 % var asiater og 3 % var sorte eller afroamerikanere. Ved baseline havde populationen haft diabetes i gennemsnit i 9 år, havde et gennemsnitligt HbA1c på 8,2 %, og 30 % havde konstateret mikrovaskulær sygdom. Baseline-nyrefunktionen var normal eller let nedsat hos 88 % af patienterne og moderat nedsat hos 11 % af patienterne (gennemsnitlig eGFR 82 ml/min/1,73 m2).

Volumeudtømning

FARXIGA forårsager en osmotisk diurese, hvilket kan føre til en reduktion i det intravaskulære volumen. Bivirkninger relateret til volumedepletering (herunder rapporter om dehydrering, hypovolæmi, ortostatisk hypotension eller hypotension) hos patienter med type 2-diabetes mellitus for de 12- og 13-studie, kortvarige, placebokontrollerede puljer og for DECLARE-undersøgelsen er vist i tabel 3 .

Tabel 3: Bivirkninger relateret til volumenudtømning* i kliniske undersøgelser hos patienter med type 2-diabetes mellitus med FARXIGA

Hypoglykæmi

Hyppigheden af hypoglykæmi efter undersøgelse hos patienter med type 2-diabetes mellitus er vist i tabel 4. Hypoglykæmi var hyppigere, når FARXIGA blev tilsat sulfonylurinstof eller insulin .

Tabel 4: Forekomst af alvorlig hypoglykæmi* og hypoglykæmi med glukose < 54 mg/dL† i kliniske studier med kontrolleret glykæmisk kontrol hos patienter med type 2-diabetes mellitus

I DECLARE-undersøgelsen , blev alvorlige hændelser med hypoglykæmi rapporteret i 58 (0.7%) ud af 8574 patienter behandlet med FARXIGA og 83 (1,0%) ud af 8569 patienter behandlet med placebo.

Genitale mykotiske infektioner

I de glykæmiske kontrolforsøg var genitale mykotiske infektioner hyppigere med FARXIGA-behandling. Genitale mykotiske infektioner blev rapporteret hos 0,9 % af patienterne på placebo, 5,7 % på FARXIGA 5 mg og 4,8 % på FARXIGA 10 mg i den 12-studier store placebokontrollerede pulje. Afbrydelse af studiet på grund af genital infektion forekom hos 0 % af de placebobehandlede patienter og 0,2 % af de patienter, der blev behandlet med FARXIGA 10 mg. Infektioner blev hyppigere rapporteret hos kvinder end hos mænd (se tabel 1). De hyppigst rapporterede genitale mykotiske infektioner var vulvovaginale mykotiske infektioner hos kvinder og balanitis hos mænd. Patienter med en anamnese af genitale mykotiske infektioner var mere tilbøjelige til at få en genital mykotisk infektion i løbet af undersøgelsen end patienter uden anamnese (10,0 %, 23,1 % og 25,0 % mod henholdsvis 0,8 %, 5,9 % og 5,0 % på placebo, FARXIGA 5 mg og FARXIGA 10 mg). I DECLARE-undersøgelsen blev der rapporteret alvorlige genitale mykotiske infektioner hos <0,1 % af patienterne behandlet med FARXIGA og <0,1 % af patienterne behandlet med placebo. Genitale mykotiske infektioner, der forårsagede ophør med studielægemiddel, blev rapporteret hos 0,9 % af patienterne behandlet med FARXIGA og <0,1 % af patienterne behandlet med placebo.

Hypersensitivitetsreaktioner

Hypersensitivitetsreaktioner (f.eks. angioødem, urticaria, overfølsomhed) blev rapporteret i forbindelse med FARXIGA-behandling. I undersøgelser af glykæmisk kontrol blev der rapporteret alvorlige anafylaktiske reaktioner og alvorlige kutane bivirkninger og angioødem hos 0,2 % af de sammenligningsbehandlede patienter og 0,3 % af de FARXIGA-behandlede patienter. Hvis der opstår overfølsomhedsreaktioner, skal man afbryde brugen af FARXIGA; behandle efter standardbehandling og overvåge, indtil tegn og symptomer forsvinder.

Ketoacidose hos patienter med diabetes mellitus

I DECLARE-undersøgelsen blev der rapporteret hændelser med diabetisk ketoacidose (DKA) hos 27 ud af 8574 patienter i den FARXIGA-behandlede gruppe og hos 12 ud af 8569

patienter i placebogruppen. Begivenhederne var jævnt fordelt over undersøgelsesperioden.

Laboratorieundersøgelser

Stigninger i serumkreatinin og fald i eGFR

Initiering af SGLT2-hæmmere, herunder FARXIGA, medfører en lille stigning i serumkreatinin og et fald i eGFR. Hos patienter med normal eller let nedsat nyrefunktion ved baseline forekommer disse ændringer i serumkreatinin og eGFR generelt inden for uger efter behandlingsstart og stabiliserer sig derefter. Stigninger, der ikke passer ind i dette mønster, bør give anledning til yderligere evaluering for at udelukke muligheden for akut nyreskade . Den akutte effekt på eGFR vender tilbage efter ophør af behandlingen, hvilket tyder på, at akutte hæmodynamiske ændringer kan spille en rolle i de ændringer i nyrefunktionen, der er observeret med FARXIGA.

Stigning i hæmatokrit

I puljen af 13 placebokontrollerede undersøgelser af glykæmisk kontrol blev der observeret stigninger fra baseline i de gennemsnitlige hæmatokritværdier hos FARXIGA-behandlede patienter fra uge 1 og frem til uge 16, hvor den maksimale gennemsnitlige forskel fra baseline blev observeret. I uge 24 var de gennemsnitlige ændringer i hæmatokrit fra baseline -0,33 % i placebogruppen og 2,30 % i FARXIGA 10 mg-gruppen. I uge 24 blev der rapporteret hæmatokritværdier >55 % hos 0,4 % af de placebobehandlede patienter og 1,3 % af de FARXIGA 10 mg-behandlede patienter.

Stigning i lavdensitetslipoproteinkolesterol

I puljen af 13 placebokontrollerede studier af glykæmisk kontrol blev der rapporteret ændringer fra baseline i de gennemsnitlige lipidværdier hos FARXIGA-behandlede patienter sammenlignet med placebobehandlede patienter. De gennemsnitlige procentvise ændringer fra baseline ved uge 24 var 0,0 % mod 2,5 % for totalkolesterol og -1,0 % mod 2,9 % for LDL-kolesterol i henholdsvis placebo- og FARXIGA 10 mg-grupperne. I DECLARE-undersøgelsen var de gennemsnitlige ændringer fra baseline efter 4 år 0,4 mg/dL versus -4,1 mg/dL for totalkolesterol og -2,5 mg/dL versus -4,4 mg/dL for LDL-kolesterol i henholdsvis FARXIGA-behandlede og placebogrupper.

Sænkning af serumbicarbonat

I et studie af samtidig behandling af FARXIGA 10 mg med exenatid med forlænget frigivelse (på baggrund af metformin) blev der hos fire patienter (1.7 %) på sideløbende behandling havde en serumbicarbonatværdi på mindre end eller lig med 13 mEq/L sammenlignet med én hver (0,4 %) i behandlingsgrupperne FARXIGA og exenatid med forlænget frigivelse .

DAPA-HF Heart Failure Study

Ingen nye bivirkninger blev identificeret i DAPA-HF heart failure study.

Postmarketing Experience

Der er blevet identificeret yderligere bivirkninger under anvendelse af FARXIGA til patienter med diabetes mellitus efter godkendelsen. Da disse reaktioner er rapporteret frivilligt fra en population af usikker størrelse, er det generelt ikke muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.

• Ketoacidose
• Akut nyreskade
• Urosepsis og pyelonefritis
• Nekrotiserende fasciitis af perineum (Fournier’s Gangrene)
• Udslæt

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Farxiga (Dapagliflozin Film-coated Tablets)