Forskningshypoteser
Den primære forskningshypotese er, at MRSA-kolonisering blandt kritisk syge patienter vil blive reduceret ved daglig vask med 5% TTO kropsvask i sammenligning med en standard kropsvask (Johnsons Baby Softwash). De sekundære hypoteser er, at 5% TTO kropsvask er mere omkostningseffektiv end en standard kropsvask (Johnsons Baby Softwash); og at der ikke er nogen forskel i sensitivitet og specificitet mellem et PCR-baseret assay til påvisning af kolonisering med MRSA og den standard kulturmetode.
Design og indstilling
Dette multicenter fase II/III prospektive, åbne, randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg afprøver effekten af 5% TTO kropsvask versus standard kropsvask til forebyggelse af MRSA-kolonisering hos kritisk syge voksne. Undersøgelsen gennemføres på to intensivafdelinger i to Health and Social Care Trusts (HSCT) i Nordirland. Den regionale intensivafdeling (RICU) på Belfast HSCT er en intensivafdeling (ICU) med 17 sengepladser, som modtager almene medicinske og kirurgiske patienter samt patienter både fra regionale specialafdelinger på Royal Hospitals og fra almene distriktshospitaler, der kræver niveau 3-behandling. Intensivafdelingen på South Eastern HSCT på Ulster Hospital er en intensivafdeling med 10 senge, som modtager almenmedicinske og kirurgiske patienter, der kræver pleje på niveau 2 og niveau 3.
Deltagere og stikprøvestørrelse
Alle patienter, der indlægges på intensivafdelingerne i undersøgelsesperioden, vil kunne indgå i undersøgelsen, bortset fra de patienter, der opfylder følgende udelukkelseskriterier: under 18 år; vides at være koloniseret med MRSA på indlæggelsestidspunktet; ved indlæggelsen vurderes det som usandsynligt, at de ikke vil forblive på intensivafdelingen i mindst 48 timer; rekrutteres, men hvis MRSA-screeningstest før interventionen efterfølgende viser sig at være positiv (ved standardkultur); samtykke afvist; og har en kendt følsomhed over for TTO.
Det primære resultatmål er forskellen i MRSA-kolonisering mellem grupperne ved udskrivelse fra intensivafdelingen. Forekomsten af MRSA-kolonisering under indlæggelse på intensivafdelingen i undersøgelsespopulationen er 13 % (data fra gennemførlighedsundersøgelsen, der blev gennemført på en af intensivafdelingerne). En stikprøvestørrelse på 1080 personer (540 i hver gruppe) vil have en styrke på 80 % ved et tosidet signifikansniveau på 0,05 til at påvise en klinisk signifikant forskel på mindst 40 % i effektivitet mellem 5 % TTO og standard kropsvask. Da undersøgelsen vil være begrænset til intensivafdelingen, hvor plejepersonalet administrerer behandlingen i forbindelse med undersøgelsen, vil der være garanti for overholdelse af reglerne. I betragtning af den intensive overvågning på intensivafdelingen forventer vi ikke, at der sker tab i opfølgningen.
Rekruttering af patienter, randomisering og samtykke
Når en patient indlægges, vil investigatoren kontakte online-randomiseringscentret i Clinical Research Support Centre . Forsøgslederen udfylder screeningsformularen online, og dette vil generere et screeningsnummer, der angiver, om patienten er randomiseret eller ekskluderet. Randomiseringscentret vil give investigatoren tildelingen til at modtage enten intervention A eller B. Investigatoren vil derefter få den relevante intervention til patienten, som vil blive opbevaret på intensivafdelingen. En fortegnelse over alle patienter, der ikke er randomiseret, herunder årsagen til, at de ikke er blevet rekrutteret, vil blive ført af investigatoren.
Da patienterne er i risiko for øjeblikkelig eksponering for MRSA fra indlæggelsen på intensivafdelingen, vil denne undersøgelses succes være afhængig af, at patienterne randomiseres så hurtigt som muligt. Da patienterne desuden vil være kritisk syge, vil de ikke have kapacitet til at kunne give eller nægte informeret samtykke. En forsinkelse i rekrutteringen af patienterne vil betyde, at en betydelig del af patienterne vil blive udelukket. Da der er tale om en intervention med lav risiko, planlægger vi derfor at randomisere patienterne ved indlæggelsen og indhente prospektivt/retrospektivt samtykke fra deres juridiske repræsentant så hurtigt som muligt. Desuden vil der blive indhentet retrospektivt samtykke fra patienten, så snart de er myndige. Denne fremgangsmåde er tidligere blevet anvendt i forsøg på intensivafdelinger . I overensstemmelse med The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004 og for at overholde forskningsstyringsrammen vil samtykkeprocesserne blive standardiseret og styrket gennem uddannelse inden undersøgelsens opstart. Det planlagte flow af patienter gennem undersøgelsen er illustreret i figur 1.
Flowdiagram for deltagerregistrering.
Udmeldelse fra undersøgelsen og interventionen
De enkelte patienter forbliver i undersøgelsen, indtil et af følgende kriterier for afslutning af undersøgelsen er nået: død; MRSA-screeningstest før interventionen viser sig efterfølgende at være positiv; udskrivning fra enheden; eller patienten eller den juridiske repræsentant nægter samtykke eller anmoder om udmeldelse fra undersøgelsen. Interventionen vil fortsætte hos de deltagende patienter, indtil et af følgende kriterier for afslutning af interventionen er nået: negativ virkning som følge af et af præparaterne; udskrivning fra afdelingen; eller MRSA-kolonisering.
Outcome measures
Det primære resultatmål er ny MRSA-kolonisering under den indlagte episode på intensivafdelingen, som defineret ved påvisning af MRSA ved konventionelle dyrkningsmetoder i screeningssvaberprøver fra næse og lysken eller i kliniske prøver, der behandles af laboratoriet i forbindelse med normal klinisk behandling. Denne resultatmåling er vigtig, da infektion typisk går forud for kolonisering. Definitionen af kolonisering er klart defineret og utvetydig, og den har veldefinerede ressourcemæssige konsekvenser.
De sekundære resultatmål er følgende: omkostningsbesparelser pr. undgået tilfælde af MRSA-kolonisering; forekomst af MRSA-bakteriæmi i hver gruppe; forbrug af glykopeptidantibiotika, linezolid, rifampicin og fusidinsyre; maksimal stigning i SOFA-scoren (sequential organ failure assessment) under en indlæggelsesepisode i forhold til udgangspunktet ved indlæggelsen; og overensstemmelse mellem MRSA-screeningsresultater opnået ved konventionel dyrkning og det PCR-assay, der er under evaluering.
Etisk godkendelse
Undersøget vil blive gennemført i overensstemmelse med de etiske principper, der har deres oprindelse i Helsinki-erklæringen. Den er blevet gennemgået og godkendt af Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (reference 07/NIR03/71) og er blevet godkendt af Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (reference 22761/0008/001-0001).
Interventionen
Intervention A er et standardbehandlingspræparat til kropsvask (Johnsons Baby Softwash). Intervention B er et proprietært 5% tea tree oil (TTO)-beriget kropsvaskpræparat, da denne formulering har vist sig at være effektiv med hensyn til at opnå MRSA-dekolonisering . Patienterne vil blive randomiseret til 5 % TTO-kropsvask (Novabac 5% Skin Wash) eller Johnsons Baby Softwash. Novabac 5% hudvask indeholder den aktive ingrediens melaleuca alternifolia-olie 50 mg/g. Når deltagerne er tildelt en af interventionerne, vil sygeplejersken kun have det tildelte præparat til rådighed i hele det tidsrum på intensivafdelingen, hvor de er indskrevet i undersøgelsen. Der følges en standardiseret vaskeprotokol for patienthygiejne på intensivafdelingerne. Mængden af kropsvask, der skal anvendes på de enkelte patienter, vil dog sandsynligvis være varierende, afhængigt af flere faktorer, som ikke let kan kontrolleres, f.eks. kropsoverfladeareal. Den mængde, der administreres, vil derfor blive tildelt plejepersonalets skøn.
Risici for patienterne ved interventionen
Risikoen for patienterne i forbindelse med hver enkelt intervention vurderes at være lav. Dette er baseret på data, der er inddraget i en nyere gennemgang af TTO’s toksicitet, som konkluderer, at topisk brug af dette middel er relativt sikker, og at bivirkninger er mindre, selvbegrænsende og ualmindelige . I et randomiseret kontrolleret forsøg med 110 patienter, der fik 5 % lokal TTO i fem dage i en undersøgelse af MRSA-dekolonisering, var der desuden ingen deltagere, der oplevede bivirkninger, og det var ikke nødvendigt at afbryde behandlingen før tid . Kutane bivirkninger synes kun at forekomme hos en betydelig del af patienterne, hvis der anvendes meget højere koncentrationer af TTO . Meget lave koncentrationer (<0,01 %) af TTO er forbundet med udvikling af resistens mod både TTO og antibiotika i MRSA in vitro . Da vi imidlertid vil anvende 5 %, som dræber MRSA, letter dette ikke udviklingen af resistens. Ikke desto mindre vil vi indsamle data om MRSA’s resistens over for antibiotika under hele undersøgelsen. Bivirkninger vil blive overvåget dagligt ved at indføje en registrering af vask og bivirkninger i standardsygeplejejournalerne. Hvis der opstår uønskede hændelser, vil de blive indberettet til det medicinske personale og behandlet på passende vis. Der vil blive udfyldt en formular om uønskede hændelser. Belfast og South Eastern HSCT’s sponsorerer og yder erstatning for denne undersøgelse. Deltagernes sikkerhed og velbefindende beskyttes ved at gennemføre standardprocedurer som fastsat i Research Governance Framework og Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations, 2004.
Dataindsamlingsmetoder og -vurderinger: TTO-evaluering og PCR-verifikation
Data vil blive indsamlet på en standardiseret måde på tværs af begge steder i henhold til standardprocedurer. På begge steder vil patienterne få foretaget screeningsprøver for MRSA-bærer (ved hjælp af konventionelle dyrkningsmetoder på næse- og lyskenprøver) som en del af rutinemæssig pleje af den sygeplejerske, der er ansvarlig for deres pleje, ved indlæggelsen på intensivafdelingen. Af pragmatiske grunde vil der kun blive taget duplikatprøver til behandling med PCR-assayet på RICU på Belfast HSCT-klinikken. Alle prøverne vil blive udtaget, inden et af de to indgreb påbegyndes, og vil bestå af svaberprøver fra både næse og lysken hos alle patienter. Patienter, hvis screening ved indlæggelsen er positiv ved en af metoderne, vil blive fjernet fra undersøgelsen (se udelukkelseskriterier).
For at lette verifikationen af PCR-assayet i Belfast HSCT-undersøgelsespopulationen vil resultaterne blive sammenlignet med dyrkningsresultaterne. Hvis der er uoverensstemmelse mellem kultur- og PCR-resultaterne, vil begge blive gentaget. I tilfælde, hvor kulturen er vedvarende positiv, men PCR-assayet vedvarende negativt, vil dette blive registreret som et falsk-negativt PCR-resultat (under forudsætning af et sandt positivt kulturresultat). I tilfælde, hvor kulturresultatet er vedvarende negativt, men PCR-analysen er vedvarende positiv, registreres dette som et sandt positivt PCR-resultat (under forudsætning af et falsk negativt kulturresultat). Hvis en af testene ikke er konsekvent positiv eller negativ, registreres det som tvetydigt.
Forekomsten af etablerede større risikofaktorer for MRSA registreres, således at hver enkelt kan analyseres som en kovariat. Disse er:
– Samlet antal antibiotika-dage i løbet af ICU-episoden .
– Alder (blokeret med 10-årsintervaller).
– Antal komorbiditeter
– Intravaskulære kateter-dage (antal enheder × antal dage) .
– Længde af ophold på intensivafdelingen .
– Sygdomens sværhedsgrad ved indlæggelse på intensivafdelingen .
Der findes flere andre MRSA-risikofaktorer, såsom overførsel fra kliniske enheder med høj prævalens, flere tidligere hospitalsindlæggelser og ophold på et plejehjem. Men hvis deltagerne er kulturnegative på tidspunktet for indlæggelsen på intensivafdelingen, er disse faktorer ikke signifikante og vil derfor ikke blive registreret.
End-of-study screeningsprøver vil blive indhentet fra alle deltagere ved udskrivelse fra intensivafdelingen eller død for at identificere de patienter, hos hvem der er sket MRSA-tilvækst i løbet af den indlagte episode. Yderligere oplysninger om MRSA-erhvervelse som følge af MRSA-detektion i andre kliniske prøver, der er taget som led i rutinemæssig pleje på intensivafdelingen, vil også blive registreret. Tidspunktet for tapning af vatpinde registreres.
Mængden af kropsvask bestemmes ved at tælle antallet af anvendte flasker. Antibiotikaforbruget vil blive hentet fra prospektivt genererede edb-patientjournaler. Compliance og bivirkninger vil blive overvåget dagligt ved at indarbejde en registrering af vask (herunder tidspunktet for vask) og bivirkninger i standard sygeplejejournaler.
Evaluering af omkostningseffektivitet
I omkostningseffektivitetsanalysen vil evalueringen blive udført ud fra betalerens perspektiv (dvs. NHS), som anbefalet af National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) , hvorfor evalueringen vil fokusere på de ekstra direkte sundhedsomkostninger, der opstår som følge af MRSA-kolonisering. Indsamling af alle data om ressourceforbrug vil finde sted løbende i hele undersøgelsesperioden. Patientspecifikke direkte sundhedsressourceforbrug (f.eks. yderligere intensivafdelingsdage, antibiotikaforbrug, yderligere kontaktforebyggende foranstaltninger, laboratorieundersøgelser) vil blive indsamlet sideløbende med RCT’en for både kontrol- og interventionsgrupper og suppleret med standardiserede data om enhedsomkostninger . Vi vil også registrere TISS-data (Therapeutic Intervention Scoring System). TISS er anerkendt og anvendes over hele verden som en indikator for den mængde pleje, der investeres i en bestemt patient over en aftalt periode. Scoren er et sæt af udvalgte terapeutiske aktiviteter blandt de mange aktiviteter, der udføres på intensivafdelinger. Der vil ikke blive gjort forsøg på at kvantificere ikke-sundhedsrelaterede omkostninger, omkostninger for patienten og omkostninger i forbindelse med stigningen i antibiotikaresistens, da dette ligger uden for rammerne af den aktuelle evaluering.
Skema for vurderinger
Tabel 1 viser skemaet for de vurderinger, der skal foretages i bestemte tidsperioder. Data for de foregående 24 timer vil blive indsamlet mellem kl. 8 og 10 om morgenen. Baselinevurderingen tjener to formål – for det første at sikre, at de patienter, der rekrutteres til forsøget, opfylder inklusionskriterierne, og for det andet at opnå baseline-målinger. Forsøgsspecifikke data vil blive indsamlet i en case report formular med henblik på kontrol af kildedata.
Statistiske analyser
Hypotese 1: TTO-evaluering
For kontinuert distribuerede resultater vil forskelle mellem grupper blive testet ved hjælp af uafhængige t-tests, variansanalyse (ANOVA) og kovariansanalyse (ANCOVA) med transformationer af variabler til normalitet, hvis det er relevant, eller ikke-parametriske ækvivalenter. Der vil blive anvendt chi-kvadrat-test (eller Fisher’s Exact-test) for kategoriske variabler. De vigtigste risikofaktorer for MRSA vil blive analyseret som kovariater. Interventionens effektivitet vil blive analyseret ud fra en intention om behandling. En P-værdi på ≤ 0,05 vil blive betragtet som signifikant. Der er planlagt en enkelt endelig analyse ved forsøgets afslutning.
Hypotese 2: Analyse af omkostningseffektivitet
I overensstemmelse med NICE’s anbefalinger vil data om ressourceforbrug og enhedsomkostninger blive præsenteret separat i £Sterling (2007); der vil blive foretaget en diskontering af omkostninger og resultater med 3,5 % om året. Der vil blive foretaget statistiske analyser for at undersøge forskelle i omkostningerne mellem grupperne, og der vil blive foretaget bootstrapping for at tage højde for den skæve fordeling af omkostningerne. Variabiliteten i omkostningsgenererende hændelser vil blive undersøgt ved at beregne forholdet mellem varians og gennemsnit, og variabiliteten i omkostningerne vil blive undersøgt ved at beregne variationskoefficienten. Der beregnes et inkrementelt omkostningseffektivitetsforhold (ICER), som er defineret som ændringen i omkostninger i forhold til ændringen i effekt: ICER = Δc/Δe. ICER (og 95 % konfidensellipser) vil blive præsenteret på omkostningseffektivitetsplanet. Usikkerhed i forbindelse med de data, der er anvendt i analysen, metodologiske antagelser og behovet for at ekstrapolere dataene eller generalisere til andre miljøer vil blive behandlet ved hjælp af beslutningsanalytisk modellering, og der vil blive foretaget en følsomhedsanalyse for at bestemme omfanget af usikkerheden i punktestimaterne.
Hypotese 3: Verifikation af PCR-assay
Sammenfaldet mellem MRSA-screeningsresultater opnået ved hjælp af PCR-assayet og konventionel dyrkning med henvisning til definitionerne af sand og falsk positivitet ovenfor vil blive evalueret for at vurdere PCR-assayets sensitivitet, specificitet, positive og negative prædiktive værdier i denne population.
Datastyring og overvågningsprocedurer
Undersøgelsesteamet vil gennemføre det kliniske forsøg i overensstemmelse med god klinisk praksis. De indsamlede data vil blive transskriberet på en elektronisk case report formular, som vedligeholdes af personalet i Clinical Research Support Centre. Kontrolbesøg på stedet vil omfatte kontrol af kildedata. De indsendte data vil blive anonymiseret, gennemgået med henblik på fuldstændighed og konsistens og derefter indtastet i en database. Dataene vil blive opbevaret sikkert mod uautoriseret manipulation og utilsigtet tab. Sikkerheden på skrivebordet vil blive opretholdt ved hjælp af brugernavne og hyppigt opdaterede adgangskoder og sikkerhedskopieringsprocedurer. Alle væsentlige dokumenter og forsøgsregistre vil blive arkiveret i overensstemmelse med de gældende lovkrav, og adgangen til disse arkiver vil være begrænset til autoriseret personale.
Sikkerhed og velvære for forsøgsdeltagere
Deltagernes sikkerhed og velvære beskyttes ved gennemførelse af de sponsorerende organisationers standardprocedurer, som fastsat i Research Governance Framework og The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004. Forskningen vil blive forvaltet gennem et dedikeret forskningsstyringssystem. Den betingede anvendelse af dette system sikrer overholdelse af sponsorens og pleje-/ansættelsesorganisationens ansvar. Systemet anvender en risikovurdering i forsøgsudviklingsfasen og styrer fokus og hyppigheden af overvågningen i forhold til risikoen ved forsøget. Kvalitetssikringsprocedurer vil blive fulgt sammen med mekanismer, der sikrer, at alle investigatorer kan dokumentere, at de er kvalificeret til at varetage deres opgaver på grund af deres uddannelse og erfaring. Forsøgets tidlige afslutning som følge af sikkerhedsproblemer vil blive behandlet af Data Monitoring Committee. Den daglige ledelse vil blive varetaget af en forsøgsstyringsgruppe bestående af den ledende investigator og støttepersonale. De mødes regelmæssigt for at drøfte spørgsmål vedrørende forsøget. Overvågning af stedet vil blive styret af sponsor i overensstemmelse med undersøgelsens risikoanalyse.
Sikkerhed for investigatorer
Universitetet, Belfast og South Eastern HSCT’erne har sundheds- og sikkerhedspolitikker, der gælder for alle ansatte. Alle medarbejdere skal overholde alle andre sundheds- og sikkerhedsbestemmelser vedrørende deres arbejdsområde. Forsøgslederen skal sikre, at alt personale er blevet uddannet på passende vis til at udføre deres specifikke opgaver. Da undersøgelsen ligger tæt op ad standardpraksis, vil de yderligere risici for investigatorerne være minimale. Undersøgelsesholdet vil gennemføre Good Clinical Practice- og samtykkeuddannelse inden opstart.
Data Monitoring Committee (DMC)
Det kliniske forskningsstøttecenter indkalder en DMC, som mødes hver sjette måned. Der er ikke planlagt en foreløbig analyse af virkningen, selv om DMC kan anmode om dette efter behov. DMC vil primært fungere som en sikkerhedskontrol og gennemgå bivirkninger. For tidlig afslutning af undersøgelsen som følge af sikkerhedsproblemer vil blive behandlet af DMC. De vil rapportere alle spørgsmål vedrørende sikkerhed til chefen for undersøgelsen. Det vil være hovedforsøgslederens ansvar at informere sponsor, som vil træffe passende foranstaltninger til at standse forsøget, hvis der er bekymring for deltagernes sikkerhed.