Er alle carbapenemer ens?

Spørgsmål: November 2008

ADD TOPIC TO EMAIL ALERTS

Modtag en e-mail, når der er nye artikler på

Angiv venligst din e-mailadresse for at modtage en e-mail, når der er nye artikler på .

Tilmeld

TILFØJT TIL EMAIL ALERTS

Det er lykkedes dig at tilføje til dine advarsler. Du vil modtage en e-mail, når der offentliggøres nyt indhold.
Klik her for at administrere e-mail-advarsler

Det er lykkedes dig at tilføje til dine advarsler. Du vil modtage en e-mail, når nyt indhold er offentliggjort.
Klik her for at administrere e-mailadvarsler
Tilbage til Healio

Vi kunne ikke behandle din anmodning. Prøv venligst igen senere. Hvis du fortsat har dette problem, bedes du kontakte [email protected].
Back to Healio

Den voksende bekymring for multiresistente organismer er blevet behandlet i tidligere Pharmacology Consult-kronikker. En gennemgang af det nyeste carbapenem, doripenem, blev behandlet i juli 2008.

Nogle praktiserende læger mener, at et carbapenem er et carbapenem er et carbapenem er et carbapenem. Der findes fire carbapenemer på det amerikanske marked, men er de alle ens? Ud fra et klinisk synspunkt og et farmakologisk synspunkt har hvert lægemiddel sin egen niche, hvilket gør det vanskeligt at vælge et bestemt carbapenem i klinisk praksis.

Imipenem/cilastatin (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) og doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) er de fire beta-lactam-antibiotika i carbapenem-klassen. Imipenem/cilastatin blev først godkendt i 1987, efterfulgt af meropenem i 1996, ertapenem i 2001 og senest doripenem i 2007. Disse midler er kendt for deres ekstremt brede aktivitetsspektrum, som omfatter grampositive, gramnegative og anaerobe stoffer.

Carbapenemer har været anvendt klinisk til behandling af mange infektioner. I klinisk praksis er disse stoffer de foretrukne midler, når multiresistente organismer er et problem, eller når en infektion anses for at være polymikrobiel. Men hvad adskiller de enkelte midler fra hinanden: de farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) egenskaber, deres dækningsområde, indikationer, resistensmekanismer eller bivirkninger?

Virkningsmekanisme

Carbapenemer udviser bakteriedræbende aktivitet ved at binde sig til de penicillinbindende proteiner (PBP) og forhindrer derved sammenbinding af peptidoglykanstrengene og yderligere syntese af bakteriens cellevæg. Imipenem/cilastatin er modtageligt for nedbrydning af enzymet dehydropeptidase-1 (DHP-1) og kræver derfor samtidig administration sammen med en DHP-1-inhibitor cilastatin. De senere carbapenemer har øget stabilitet over for DHP-1 og kræver ikke en DHP-1-inhibitor. Meropenem og doripenem anses for at være de mest potente in vitro-agenser mod gramnegative organismer. Meropenem har en niche i sit dækningsområde. Det dækker Burkholderia cepacia. Denne øgede in vitro-aktivitet skyldes de enkelte midlers bindingsevne.

Generelt har carbapenemerne den største bakteriedræbende aktivitet, når de binder sig til PBP 1a, 1b og 2. Meropenem og ertapenem har f.eks. den højeste affinitet til PBP2, efterfulgt af PBP 1a og 1b. Men disse to stoffer har kun en affinitet for PBP3. PBP3 er artsspecifik for Pseudomonas aeruginosa. Tredje generation af cefalosporinerne virker på PBP3. Doripenem har vist stærk affinitet for PBP3 samt PBP 2 (findes på S. aureus) og PBP 4 (findes på E. coli). Imipenem/cilastatin binder fortrinsvis til PBP2, efterfulgt af 1a og 1b, og har den svageste affinitet for PBP3. Nichen i virkningsmekanismerne er observeret in vitro, men den reelle virkning in vivo er vanskelig at fortolke.

Mekanisme for resistens

Carbapenems stabilitet over for gramnegative patogener, som er resistente over for andre beta-lactamer, kommer fra beskyttelsen mod AmpC-beta-lactamaser og beta-lactamaser med udvidet spektrum (ESBL’er). Disse enzymer kan produceres af en række gramnegative organismer (dvs. E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. og Serratia marcescens). Jones RN og Fritsche TR et al. har undersøgt in vitro-aktiviteten af imipenem, meropenem og doripenem mod ESBL’er.

Ved sammenligning af wild-type og ESBL-producerende stammer af E coli eller Klebsiella fandt de ingen stigning eller en fordobling af MIC90 med én fortynding. Ertapenem MIC90 steg med to til tre fordoblingsfortyndinger for ESBL-producerende isolater og en fire fordoblingsfortyndinger for AmpC-beta-lactamase-isolater. I henhold til Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) breakpoints var ertapenem stadig modtageligt over for disse organismer. Ge Y et al. gennemførte en lignende undersøgelse, hvor de observerede AmpC-beta-lactamaseproducerende stammer af Enterobacter spp. og Serratia marcescens. Der blev fundet lignende resultater for imipenem/cilastatin, meropenem og doripenem som i den tidligere undersøgelse. Disse in vitro-data tyder på, at ertapenem er mindre stabilt end de andre carbapenemer over for beta-lactamaseenzymerne og kan give resistens hurtigere in vivo.

P. aeruginosa er blevet resistent over for mange af beta-lactam-antibiotika. Den er fortsat ret følsom over for carbapenemer, undtagen ertapenem. Ertapenem mangler pseudomonal aktivitet og er en niche af dette middel. P. aeruginosa er forbundet med stigende MIC’er af imipenem, meropenem og doripenem, men har brug for en AmpC-beta-lactamase for at blive resistent. Mekanismerne for stigningen i MIC er forbundet med tab af porin Opr D, kombineret med aktivitet af kromosomal beta-lactamase (Amp C); desuden anses overekspression af multi-drug effluxpumper for at give meropenem- og doripenemresistens. Meropenem og doripenem menes at opretholde en større antipseudomonal aktivitet end imipenem/cilastatin på grund af de flere resistensmekanismer, der er nødvendige for at forårsage resistens hos P. aeruginosa. Et andet aspekt er de enzymer, der kaldes carbapenemaser. Disse enzymer hydrolyserer alle penicilliner og cefalosporiner, men kan også føre til hurtig hydrolyse af carbapenemer.

Selv om carbapenemernes aktivitetsspektrum er bredt, udviser nogle grampositive organismer intrinsisk resistens. Methicillinresistent S. aureus (MRSA) og Enterococcus faecium har intrinsisk resistens over for carbapenemer. Alle carbapenemer har ringe bindingsaffinitet for PBP 2a (findes på MRSA) og PBP 5 (findes på E. faecium). Imipenem/cilastatin og doripenem har en mere potent aktivitet mod grampositive aerobe bakterier. Imipenem/cilastatin udviser også lavere MIC’er for E. faecalis sammenlignet med de andre carbapenemer.

I klinisk praksis er det relevant at tage hensyn til in vitro virkningsmekanismerne og de enkelte agenters resistensmekanisme. Hvis man behandler en P. aeurginosa, som har vist en vis resistens over for andre beta-lactam-antibiotika, er det afgørende at overvåge isolater for MIC-krybninger og være opmærksom på, at nogle isolater kan opbygge resistens over for carbapenemerne. Patogener som Stenotrophomonas maltophilia og Aeromonas spp. kan også producere carbapenemresistente stammer (f.eks. på grund af produktion af metallo-beta-lactamaser). Ved behandling af polymikrobielle infektioner er det vigtigt at huske MRSA’s og E. faeciums iboende resistens over for carbapenemer og at vælge andre grampositive antibiotika som førstevalg til disse organismer.

Parenterale midler

Et af carbapenemerne er formuleret som parenterale midler. Imipenem/cilastatin og meropenem administreres som enten en dosis på 500 mg eller 1 gm IV hver sjette til ottende time og opnår hver især ret ens Cmax (mg/L) og AUC (mg- h/L). Ertapenem er enestående, idet det administreres én gang dagligt som en 1 gm-dosis. Ertapenem opnår den højeste Cmax (mg/L) af carbapenemerne på 154,9 mg/L. Doripenem er godkendt til en dosis på 500 mg IV hver sjette til ottende time og opnår lignende PK-parametre som imipenem/cilastatin og meropenem.

Proteinbindingen tegner sig for store PK-forskelle mellem de enkelte lægemidler. Ertapenem er i vid udstrækning proteinbundet med 92 % til 95 %, efterfulgt af imipenem/cilastatin med 20 %, doripenem med 8,1 % og meropenem med 2 % plasmaproteinbundet (PPB).

Dette er igen en niche for ertapenem og gør det gunstigt for dosering én gang dagligt. Hvert af disse midler elimineres i vid udstrækning renalt. Dosisjusteringer er nødvendige ved nedsat nyrefunktion.

Bivirkninger

Carbapenemerne har generelt sikre bivirkningsprofiler. De hyppigst rapporterede bivirkninger omfatter lokal irritation på injektionsstedet, diarré, udslæt, kvalme, opkastninger og pruritis.

Der er klinisk uenighed om den bemærkede bivirkning med kramper i klassen. I en overvågning efter markedsføringen var forekomsten af anfald af imipenem/cilastatin kramper 1,5 % til 2 %. Patienter, der udviklede denne bivirkning, havde nedsat nyrefunktion, kendt CNS-sygdom eller infektion, anamnese for kramper eller slagtilfælde samt administration af 1 gm IV hver sjette time. Denne bivirkning er siden blevet revurderet, og en kompleks doseringsstrategi er blevet inkluderet i indlægssedlen for imipenem/cilastatin.

Klinikere skal vurdere patientens type eller sværhedsgrad af infektionen og afgøre, om organismen er fuldt eller moderat modtagelig, for at bestemme patientens samlede daglige dosis. Det næste skridt er at vurdere patientens kropsvægt og kreatininclearance for at bestemme den passende dosis og indgiftsfrekvens. Nyrejusteringen for meropenem, ertapenem og doripenem er ligetil. Den rapporterede anfaldsincidens er angivet som mindre end 1 % for hvert carbapenem.

Er alle carbapenemer ens? Det er klart, at hvert middel har sine egne særpræg. Carbapenemklassen giver den mest bredspektrede dækning af alle de antiinfektionsmidler, der markedsføres. Midlerne er bakteriedræbende og har stabilitet over for forskellige beta-lactamaser, især AmpC- og EBSL’erne.

Disse omfattende in vitro- og in vivo-egenskaber fører til, at disse midler anvendes som et go-to drug til moderat til alvorligt syge patienter, eller når der er mistanke om en polymikrobiel infektion. Kendskab til de enkelte midlers niche gør det muligt for klinikere at vælge det bedste middel, der passer til deres patienters behov. Det er vigtigt for klinikere at forstå midlernes evne til at behandle infektionssygdomme, men det er også vigtigt at huske at bevare disse midler. Der udføres kun minimal forskning i gramnegative agenser; derfor vil det være afgørende at reservere denne klasse til den kendte nytteværdi for behandling af multiresistente organismer i dag og i fremtiden.

For yderligere oplysninger:

• Kimberly Boeser, PharmD, er klinisk farmakolog for smitsomme sygdomme på University of Minnesota Medical Center, Fairview i Minneapolis, hvor hun koordinerer programmet for antimikrobiel stewardship.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Sammenlignende aktivitet af doripenem og tre andre carbapenemer testet mod gramnegative baciller med forskellige beta-lactamase-resistensmekanismer. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimikrobiel aktivitet af doripenem, et nyt carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.