Diagnostik og behandling af transthyretin-cardiel amyloidose. Fremskridt og håb | Revista Española de Cardiología

De første TTR-mutationer blev rapporteret som familiær amyloid polyneuropati (eller Andrade-sygdom), og følgelig er ATTRm indtil for nylig blevet betragtet som en neurologisk sygdom. Nyere resultater viser imidlertid kardiel involvering i mere end halvdelen af tilfældene.3

Der er en stærk genotype-fænotype korrelation, hvor mutationer er forbundet med rent neurologisk sygdom eller rent kardiel sygdom.3

Der er en stærk genotype-fænotype korrelation, hvor mutationer er forbundet med rent neurologisk sygdom eller rent kardiel sygdom.3 Opdelingen af ATTRm i kardiel eller neurologisk sygdom kan dog være en oversimplificering, da der er betydelig overlapning mellem de 2 kliniske former på sygdomsspektret.

Den Val30Met-mutation (nu kendt som Val50Met efter at 20 positioner blev tilføjet til det traditionelle mutationsnavn i ATTRm) er den hyppigste mutation på verdensplan og er endemisk i Portugal, Japan og Sverige. Dens anslåede forekomst i Portugal er 1 pr. 538 indbyggere.2 Mallorca (Spanien) og Valverde del Camino (Huelva, Spanien) anses også for at være områder, hvor ATTRm er endemisk. Den anslåede prævalens på Mallorca hos symptomatiske patienter er 3/100 000 indbyggere.5

Val30Met-mutationen forårsager en overvejende neurologisk tilstand med symmetrisk sensorisk-motorisk polyneuropati, som begynder i de nedre lemmer og følger et opadgående mønster. Den kan være forbundet med dysautonomi med ortostatisk hypotension, erektil dysfunktion, urininkontinens og gastrointestinale symptomer. Den begynder typisk i slutningen af det andet eller tredje årti af livet, og op til 43 % af patienterne har hjerteinvolvering, som er en hyppig dødsårsag4 (tabel 1).

Af særlig relevans er Val122Ile-mutationen (p. Val142Ile), som er til stede hos 3 % til 4 % af den sorte nordamerikanske befolkning.3 Selv om dens penetrering er ufuldstændig,3 er denne mutation blevet forbundet med en 47 % øget risiko for at udvikle hjertesvigt (HF).6 En nylig undersøgelse viste, at Val122Ile-amyloidose var den fjerde mest almindelige årsag til HF i den britiske afrokaribiske befolkning.7 Selv om op til 30 % af patienterne med denne mutation kan have træk af mild neuropati,6 ligner den kliniske fænotype normalt den for ATTRwt.4 Val122Ile bør ikke betragtes som en mutation, der udelukkende er forbeholdt den sorte befolkning, da den også kan forekomme i den hvide befolkning. Vi har f.eks. identificeret denne mutation i 4 hvide spanske familier uden sort afstamning.

WILD-TYPE TRANSTHYRETIN AMYLOIDOSIS

Wild-type transthyretin amyloidose blev først beskrevet i 1876. Den blev tidligere kaldt senil amyloidose, men diagnosen hos patienter i alderen 40 til 60 år har gjort dette udtryk forældet. Det er interessant, at det tidligst kendte tilfælde af denne mutation blev fundet hos en 47-årig amerikansk patient.8

Den nøjagtige prævalens af ATTRwt er fortsat ukendt. Undersøgelser tyder dog på, at den er underdiagnosticeret, og at den måske er den hyppigste form for hjerteamyloidose.2,3 Følgende resultater understøtter denne hypotese:

• –

  I patienter over 80 år er prævalensen af TTR-aflejring 25 % ved obduktion.3

• –

  Hos patienter med HF med bevaret ejektionsfraktion (HFpEF) er moderat-svær TTR-aflejring 5 % ved obduktion9 .

• –

  I patienter over 60 år, der er indlagt for HFpEF og venstre ventrikelhypertrofi (LVH) ≥ 12 mm, fandt vores gruppe for nylig en prævalens på 13 %.10

I modsætning til ATTRm er ATTRwt en sporadisk sygdom, der typisk begynder efter 70-års alderen.4 Den findes hovedsageligt hos mænd, og offentliggjorte serier har rapporteret om forekomster på mellem 89 % og 98 %.11,12 I en nylig serie af patienter, der blev diagnosticeret med ATTRwt på 2 hospitaler (Madrid, Spanien og Bologna, Italien), fandt vores gruppe imidlertid, at 20 % var kvinder. Desuden har andre obduktionsundersøgelser også antydet, at ATTRwt hos kvinder kan være mere udbredt end tidligere rapporteret. Derfor bør kvindelig køn ikke mindske den kliniske mistanke om ATTRwt (tabel 1).13

Autopsifund viser, at TTR-aflejring er spredt i forskellige organer i ATTRwt. Imidlertid er aflejringen meget større i hjertet på grund af TTR’s kardiale tropisme, og hjerteinvolvering er den vigtigste kliniske manifestation.4 Patienter kan præsentere symptomer på ekstrakardiel TTR-aflejring såsom lumbalkanalstenose, atraumatisk ruptur af biceps-senen eller “Popeye-tegn” og karpaltunnelsyndrom (CTS)3 (Figur 1). Alle disse træk kan være med til at lede og hurtigt fastslå diagnosen. CTS kan ledsage andre amyloidose-subtyper, men det er mere almindeligt i ATTRwt. Aflejring kan gå flere år forud for kardiale manifestationer.6 Det kan bruges som indikation hos ældre patienter med LVH, især hvis de har bilateral CTS, der ikke er forbundet med specifikke erhvervsaktiviteter, og er i New York Heart Association funktionsklasse ≥ II (upublicerede data).

Figur 1.

Tegn og symptomer på transthyretinamyloidose. A: ikke-traumatisk ruptur af højre biceps-sene (“Popeye-tegn”). B og C: farvning med hæmatoxylin-eosin (B) og congorødt (C), begge ×200, af karpal ligamentprøve, der viser tætte kollagenbundter med ikke-cellulært materiale. Med venlig hilsen af Dr. Clara Salas Antón.

(0.19MB).

DIAGNOSE AF TRANSTHYRETIN AMYLOIDOSISKlinisk præsentation

Amyloid kan infiltrere enhver kardiel struktur.1 Typisk øger aflejringen den ventrikulære vægtykkelse, hvilket forårsager et gradvist fald i distensibiliteten, der fører til alvorlig diastolisk dysfunktion. ATTR er derfor traditionelt blevet inkluderet som en årsag til restriktiv kardiomyopati.

Det kliniske spektrum af ATTR er imidlertid meget bredere og mere heterogent. Det mest almindelige symptom ved ATTR er HF. Som nævnt antydede en undersøgelse offentliggjort af vores gruppe i 2015, at en protokol baseret på 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylsyre (99mTc-DPD) scintigrafi kan være nyttig til diagnosticering af ATTRwt hos en betydelig andel (13 %) af patienter over 60 år indlagt for HFpEF.10 På baggrund af dette resultat blev 99mTc-DPD-scintigrafi inkluderet i de europæiske retningslinjer for HF fra 2016 som et nyttigt værktøj til identifikation af patienter med ATTR.14 ATTR bør dog ikke udelukkende mistænkes hos patienter med HFpEF, fordi den kontraktile funktion forværres, efterhånden som amyloidaflejringen skrider frem, og ATTR kan derfor være forbundet med forskellige grader af systolisk dysfunktion.

Transthyretinamyloidose er en fænokopi af hypertrofisk kardiomyopati (HCM) og kan forveksles med denne. En nyere fransk multicenterundersøgelse rapporterede, at 5 % af patienterne med HCM har ATTRm.15 Vores resultater er imidlertid ikke i overensstemmelse med denne høje rate, hvilket kan være relateret til den store sorte befolkning i Frankrig.

Cardiac conduction abnormalities kan være den første manifestation af ATTR. Amyloidinfiltration af sinus- og atrioventrikulære knuder1 kan indikere behovet for pacemakerimplantation (Tabel 1). Den tidligere nævnte undersøgelse udført i Spanien og Italien fandt, at konduktionsforstyrrelser var den første manifestation af ATTRwt hos 7 % af patienterne med denne sygdom.13

Atriale arytmier er også meget almindelige hos patienter med ATTRwt13 (Figur 2A), og den første manifestation af sygdommen kan være slagtilfælde.4 Faktisk foreslog Mayo Clinic-gruppen for nylig, at ATTRwt bør udelukkes i forbindelse med en diagnose af ikke-valvulært atrieflimmer (AF) hos ældre patienter.8 I modsætning hertil er AF langt mindre almindeligt hos patienter med ATTRm (tabel 1).

Figur 2.

Diagnostiske teknikker i forbindelse med transthyretin hjerteamyloidose (ATTR). A: Elektrokardiogram af en patient med wild-type transthyretin amyloidose (ATTRwt), der viser atrieflimren og pseudoinfarktmønster i inferior afledning. B: ekkokardiogram af en patient med mutant transthyretinamyloidose med Val30Met-mutation, med markant koncentrisk venstre ventrikelhypertrofi og let perikardieudposning. C: longitudinal regional strain hos en patient med ATTRwt, der viser bevarede værdier i det apikale segment og nedsatte værdier i det basale og midtventrikulære segment. D: 99mTc-DPD (99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylsyre) scanning af en patient med ATTRwt, der viser biventrikulær optagelse, der er bedre end knogleoptagelse, svarende til Perugini-grad 3.

(0,77MB).

Sluttelig bemærker vi, at ATTR og degenerativ aortastenose kan eksistere samtidig hos den samme patient. I 2016 henledte flere undersøgelser opmærksomheden på denne mulighed, og en prospektiv undersøgelse rapporterede, at ATTRwt havde en prævalens på 6 % hos patienter over 65 år, som gennemgik aortaklapudskiftning16 . Denne undersøgelse antydede, at patienter med begge entiteter havde en meget dårligere postoperativ prognose end patienter uden ATTRwt (dødelighed 50 % vs. 6,9 % efter en medianopfølgning på 2,3 år).16 En anden nylig undersøgelse med 99mTc-DPD-scintigrafi hos 43 patienter med aortastenose med lavt flow/lavt gradient identificerede 5 patienter med ATTRwt (prævalens 12 %). 17 Patienter med svær aortastenose og ATTRwt har den samme demografiske profil, og den passende behandling af patienter med begge sygdomme er stadig ikke fastlagt.

Nytte af diagnostiske teknikker

Diagnosen af ATTR er en udfordring i den daglige kliniske praksis. Selv om elektrokardiografi og ekkokardiografi spiller en rolle i diagnosen, har nye ikke-invasive teknikker fået en nøglerolle i vurderingen af patienter med ATTR.

Elektrokardiogram

Sammenhængen mellem lav spænding og hjerteamyloidose har længe været betragtet som ubestridelig.3 De mest udbredte kriterier i klinisk praksis er QRS amplitude 1 Selv om lave elektrokardiografiske spændinger i forbindelse med LVH bør skabe mistanke, var prævalensen i en nutidig serie af ATTR så lav som 20 % til 25 %.3,4,13 Prævalensen varierer også alt efter de anvendte kriterier. For eksempel kan anvendelsen af Sokolow-kriteriet (S-bølge i afledning V1 + R-bølge i afledning V5 eller V6

1,5 mV) øge den beregnede prævalens til mellem 46 % og 58 %.13 Forholdet mellem venstre ventrikels vægtykkelse og den samlede QRS-spænding er blevet anbefalet for bedre at kunne vurdere forskellene mellem resultaterne af de 2 teknikker.2,3 Imidlertid kan op til 20% af patienterne med ATTR opfylde elektrokardiografiske kriterier for LVH.2,3

I de fleste serier af patienter med hjerteamyloidose er pseudoinfarktmønsteret det mest almindelige elektrokardiografiske fund2,3,13 (Figur 2A). På grund af mulig involvering af ledningssystemet er komplette eller ufuldstændige bundle branch blocks også almindelige.3

Echokardiografi

Selv om ekkokardiografi er hjørnestenen i den indledende diagnose af ATTR, er ingen fund specifikke.3 Transthyretin amyloidose har typisk været associeret med en normal eller lille venstre ventrikel med koncentrisk hypertrofi.3 På det 10. internationale symposium om amyloid og amyloidose, der blev afholdt i 2004, blev det ekkokardiografiske kriterium for hjertesygdom på grund af AL i mangel af andre årsager til LVH fastlagt som tilstedeværelsen af LVH med en grænseværdi på 12 mm for interventrikulær septalvægstykkelse4 . Dette kriterium blev senere ekstrapoleret til andre former for amyloidose (Figur 2B), hvilket gav en høj grad af specificitet, men lav sensitivitet.

Selv om koncentrisk LVH er blevet klassisk beskrevet, tyder aktuelle serier på, at ca. 20 % har asymmetrisk LVH.13

Trods den klassiske sammenhæng mellem en normal eller let nedsat venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) og hjerteamyloidose,2 er LVEF-området meget varierende.8 I en nyere undersøgelse udført på Mayo Clinic var en LVEF 8, mens der i vores serie var en LVEF 13 Desuden er brugen af LVEF til vurdering af systolisk funktion ved hjerteamyloidose begrænset, fordi let nedsatte værdier allerede er tegn på relevant hjertesygdom. Denne begrænsning kan overvindes ved brug af vævsdopplerhastigheder, strain imaging og myokardisk kontraktionsfraktion, som er blevet foreslået som mere hensigtsmæssige indeks til vurdering af hjertefunktionen.2

Andre klassiske ekkokardiografiske tegn er højre ventrikelhypertrofi, biatrial dilatation, let perikardieeffusion, atrioventrikulær klapfortykkelse, vægfortykkelse af atrieseptalvæggen og granulært funklende udseende af myokardiet.3,6 Da nogle af disse træk imidlertid blev observeret i en meget udvalgt serie af patienter i avancerede sygdomsstadier, behøver de ikke alle at være til stede for at begrunde mistanke.1

Regional strain imaging er en meget nyttig teknik til tidlig diagnose af patienter med ATTR. Hos patienter med ATTR er den longitudinale belastning nedsat i basale og midventrikulære segmenter, men er bevaret i apikale segmenter18 (Figur 2C). Dette typiske mønster kan være nyttigt ved differentialdiagnostik af ATTR fra andre hjertesygdomme.4

Biomarkører

Der er færre data om den rolle, som N-terminal prohormone of brain natriuretic propeptide (NT-proBNP) og troponin spiller i ATTR, end der er i AL.4 NT-proBNP-niveauerne i ATTR er typisk lavere end i AL,4 hvilket afspejler 2 forskellige patofysiologiske mekanismer: direkte letkædetoksicitet i AL vs. induceret vævsskade af protofibriller i ATTR.

For nylig foreslog Mayo Clinic-gruppen et stratificeringssystem svarende til det, der er gældende for AL. I en kohorte på 360 patienter med ATTRwt blev begge biomarkører vist at være prædiktorer for mortalitet. Patienter i stadie III (NT-proBNP > 3000 pg/mL og troponin T > 0,05 ng/mL) havde en medianoverlevelse på 20 måneder, mens patienter i stadie I og II havde en medianoverlevelse på 66 måneder og 40 måneder (ingen biomarkør eller kun 1 biomarkør over de fastsatte grænseværdier).

Cardiac Magnetic Resonance Imaging

Cardiac magnetic resonance imaging (CMRI) kan anvendes til at opnå strukturelle og funktionelle oplysninger og karakterisere sammensætningen af myokardvævet.3 CMRI er afgørende for den tidlige identifikation af ATTR og for differentialdiagnosen i forhold til andre hjertesygdomme.

Karakteriseringen af væv ved hjælp af CMRI er baseret på følgende egenskaber:

• –

  Sene forstærkninger: Et globalt subendokardialt mønster er nærmest patognomonisk for hjerteamyloidose, men er kun til stede hos ca. en fjerdedel af patienterne. Andre mønstre, som f.eks. transmurale (det mest almindelige) eller patching, er også kompatible (figur 3). På trods af den høje sensitivitet og specificitet skal der tages hensyn til, at der kan være et muligt fravær af sen forstærkning (15 % af patienterne) og, efter vores erfaring, en ikke ubetydelig procentdel af falske negativer af tekniske årsager.3 Det transmurale forstærkningsmønster er forbundet med en dårligere prognose og er en uafhængig prædiktor for mortalitet.19

  

  Figur 3.

  Diversitet af sene forstærkningsmønstre ved hjertemagnetisk resonansbilleddannelse ved transthyretinamyloidose. A og B: Sen forstærkningssekvenser, henholdsvis 4-kammerplan og kort akse på midterniveau, af en patient med mutant transthyretinamyloidose (ATTRm), der viser diffus patologisk transmural gadoliniumaflejring. C og D: Sen forstærkningssekvenser, henholdsvis 4-kammerplan og kortakset basalplan, af patienter med ATTRm, der viser patologisk gadoliniumaflejring med et lappet mønster, med lavere inferoseptalt og inferolateralt basalt fokalområde. E og F, sene forstærkningssekvenser, henholdsvis 4-kammerplan og kortakset på apikalt niveau, af patienter med ATTRm, der viser omfattende patologisk transmural aflejring, undtagen i basale og midterste anterolaterale segmenter. Med venlig hilsen af Dr. Jesús González Mirelis.

  (0.15MB).

ms ± 68 ms; P = 0,01).20

Kvantitative T1-kortlægnings- og ECV-beregningsteknikker kan være meget nyttige i ATTR til tidlig diagnose, klinisk opfølgning og vurdering af behandlingsrespons (figur 4).

Figur 4.

T1-kortlægning, før og efter kontrast, med modificeret look-locker inversion-recovery (MOLLI) i 3T-magnetisk resonansafbildning af hjertet hos raske kontrolpersoner, patient med transthyretinamyloidose og patient med primær letkædeamyloidose. A og B: henholdsvis native T1-kortlægning og ekstracellulært volumen (EV) i en sund kontrol, der viser normale værdier (EV = 0,214). C og D: henholdsvis native T1-kortlægning og EV hos en patient med mutant transthyretin-amyloidose med neurologiske skader og begyndende hjerteinvolvering, forhøjet native T1 og let forhøjet EV (0,361). E og F: henholdsvis native T1-kortlægning og EV hos en patient med wild-type transthyretin-kardiel amyloidose, forhøjet native T1 og meget høj EV (0,626), hvilket afspejler massiv amyloidinfiltration. Med venlig hilsen af Dr. Jesús González Mirelis.

(0.68MB).

Cardiac Scintigraphy

I 1980’erne blev observation af hjerteoptagelse af flere knoglediphosphonat-tracere histologisk korreleret med tilstedeværelsen af hjerteamyloidose.23 Mekanismen for optagelsen er ikke velkarakteriseret, men den kan være relateret til calciumindholdet i amyloidaflejringer.

En tidlig undersøgelse foretaget af Bologna-gruppen ved hjælp af 99mTc-DPD fandt kardiel optagelse hos 15 patienter med ATTR og fravær heraf hos 10 patienter med AL, idet der blev anvendt en score baseret på biventrikulær optagelse, der var lig med eller højere end knogleoptagelsen (Perugini-score)24 (Figur 2D). Lignende resultater blev efterfølgende rapporteret af vores gruppe og andre.25 Mildt optag (score 1) og moderat optag (score 2) kan findes hos henholdsvis 30 % og 10 % af patienterne med AL.24

Givet dens høje sensitivitet og specificitet er denne teknik yderst nyttig til at fastslå en diagnose af ATTR og kan vise kardiel involvering, selv når ekkokardiografi- og MRI-fund stadig er normale. Faktisk er tilfældige fund af ATTR ikke ualmindelige efter scintigrafi på onkologiske eller reumatologiske indikationer.26

Tc-DPD er ikke tilgængelig i USA, men lignende resultater er blevet rapporteret ved hjælp af 99mTc-PYP (pyrofosfat) billeddannelse.27

Andre radiotracerer er i øjeblikket under undersøgelse. F.eks. er 18F-florbetapir, som allerede er blevet godkendt til afbildning af beta-amyloid i hjernen4 , blevet undersøgt hos patienter med AL og ATTR. Resultaterne viser, at 18F-florbetapir kan påvise myokardiale AL- og ATTR-aflejringer.28 Selv om de tilgængelige data blev opnået i casestudier29 , og de høje omkostninger ved denne radiotracer begrænser dens anvendelse, er der flere undersøgelser i gang om den potentielle fordel ved dens anvendelse i forhold til Tc-DPD som en screeningsteknik for de 2 mest almindelige typer af amyloidose.

Invasiv diagnose

Den endelige diagnose af ATTR er baseret på histologisk påvisning af amyloidfibriller. Selv om der kan være ekstrakardiel aflejring, varierer sandsynligheden for at påvise amyloid ved histologi fra organ til organ.2 Der er kun få undersøgelser af omkostningseffektiviteten af ekstrakardiel biopsi (f.eks. abdominal fedt, gingival, spytkirtel, gastrointestinal) ved ATTR, som er større ved ATTRm end ved ATTRwt. En negativ biopsi af et klinisk upåvirket organ udelukker dog ikke en diagnose af ATTR.4

Som i ATTRwt er endomyokardial biopsi indiceret hos patienter uden ekstrakardiel involvering eller med hjertesygdom alene.3,4 Endomyokardial biopsi er en lavrisikoprocedure (især i erfarne centre), og prøvetagningsfejl er usandsynlige.6

Efter histologisk bekræftelse af amyloidose, som undertiden kan kræve fortolkning af uddannet personale,6 er korrekt klassificering af subtypen afgørende.4 På nuværende tidspunkt afhænger klassificeringen af en kombination af immunohistokemi, genetisk analyse og proteomik:

• –

  Immunohistokemi er baseret på brugen af specifikke antistoffer mod kendte amyloidproteiner. Selv om resultaterne af denne teknik typisk er definitive, er den mindre følsom ved genkendelse af lette kæder.4

• –

  Denne begrænsning kan overvindes ved brug af massespektrometri, som giver definitive resultater og er kriteriestandard ved bekræftelse af amyloidsubtypen.2 Selv om denne teknik kun er tilgængelig på specialiserede centre, er den især nyttig i ukonklusive tilfælde eller i tilfælde, der er positive for flere antistoffer på immunohistokemi, hvilket efter vores erfaring forekommer i ca. 20-30 % af tilfældene. 4

• –

  Da kliniske eller histologiske teknikker ikke kan skelne ATTRm fra ATTRwt, anbefales genetiske undersøgelser i alle tilfælde af ATTR. Opdagelsen af en forårsagende mutation kan være af betydning for at tilbyde genetisk rådgivning og opfølgning til asymptomatiske bærere, 4,30 som kan drage fordel af kommende behandlinger, der forsinker eller endog forhindrer sygdomsudbruddet31 .

Noninvasiv diagnose

Indtil for nylig blev histologiske undersøgelser anset for at være afgørende for diagnosen af ATTR.3 For at lette diagnosen foreslog en international multicenterundersøgelse i 2016 imidlertid en ny algoritme til ikke-invasiv diagnose af ATTR.32

Undersøget analyserede resultaterne af 1217 patienter. Tilstedeværelsen af klassiske tegn på hjerteamyloidose ved hjælp af billeddannelsesteknikker, grad 2 eller 3 Tc-DPD/PYP-optagelse på scintigrafi og fraværet af et monoklonalt protein havde en specificitet og positiv prædiktiv værdi for ATTR på 100 %32 (Figur 5).

Figur 5.

Diagnostisk algoritme for patienter med mistanke om kardiel amyloidose. System til klassificering af 99mTc-DPD-scintigrafi: grad 0, ingen kardiel optag; grad 1, lidt lavere optag end knogleoptag; grad 2, moderat optag svarende til knogleoptag; grad 3, alvorligt optag overlegen i forhold til knogleoptag. ACV, slagtilfælde; AL, primær letkædeamyloidose; AoS, aortastenose; ATTR, transthyretinamyloidose; ATTRm, mutant-transthyretinamyloidose; ATTRwt, wild-type-transthyretinamyloidose; CMRI, cardiac magnetic resonance imaging; ECG, elektrokardiogram; HCM, hypertrofisk kardiomyopati; HF, hjertesvigt; RCM, restriktiv kardiomyopati; TTR, transthyretin.

(0,32MB).

Figur 6.

Specifikke behandlinger ved transthyretin hjerteamyloidose og vigtigste mål. AntiSAP + CPHPC, antiserum amyloid P-komponent + (R)-1–6-oxo-hexanoyl]pyrrolidin-2-carboxylsyre; AO’er, antisense oligonukleotider; EGCG, epigallocatechin-3-gallat; siRNA, small interfering RNA; TTR, transthyretin; TUDCA, tauroursodeoxycholsyre.

(0.27MB).

Suppression af transthyretinsyntese

To forskningslinjer er i gang om hæmning af TTR-leverekspression: brug af small interfering RNA (siRNA) og brug af antisense oligonukleotid (AO)-lægemidler.

• –

  SiRNA er dobbeltstrengede RNA-molekyler, der lukker munden på messenger RNA-sekvenser ved specifikt at binde sig til dem og forhindrer proteindannelse. Patisiran (ALN-TTR02) har vist sig at reducere TTR-produktionen med 80 %.38 Hos patienter med ATTRm var TTR-reduktionen 87 %.39 Et fase 2-forsøg har vist lovende resultater med stabile ekkokardiografiske, funktionelle og analytiske parametre efter 12 måneder og 24 måneder.40 Resultaterne af fase 3 neurologisk undersøgelse hos patienter med ATTRm og en subanalyse af patienter med kardiel involvering forventes i 2017 (tabel 2). Et andet lægemiddel, revusiran (ALN-TTR01), administreres subkutant og adskiller sig fra patisiran ved de lipidnanopartikler, der indkapsler siRNA. Dette lægemiddel var genstand for et klinisk fase III-forsøg hos patienter med ATTRm, der har hjertesygdomme. Undersøgelsen blev afbrudt sidste år på grund af en uventet stigning i dødeligheden i behandlingsgruppen (tabel 2).

  Tabel 2.

  Væsentligste igangværende kliniske forsøg med transthyretin-cardiel amyloidose

  Virkningsmekanisme	Sammensætning	Versøg	Design	Patienter (N) og ATTR-subtype	Intervention	Primære endepunkter	Situation/resultater
  TTR-synteseundertrykkelse	Patisiran (ALN-TTR02)	NCT01961921	Phase II-undersøgelse, multicenter	27 ATTRm (11 hjerteinvolvering)	Patisiran 0.30 mg/kg IV hver 3. uge i 2 år	Langtidssikkerhed. Sekundære endepunkter: effekt på neurologiske lidelser og hjerteparametre	Velttolereret lægemiddel, med lignende sikkerhedsprofil i neurologisk og kardiel fænotype Troponin I, NT-proBNP og ekkokardiografiske data forblev stabile efter 12 mdr. og 24 mdr.
  		NCT01960348 (APOLLO)	Fase III, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter	225 ATTRm med neurologisk involvering	Patisiran infusion IV vs. placebo 2:1	Ændringer i mNIS+7	Forventet november 2017 Subanalyse af patienter med forudsagt kardiel involvering
  		NCT02510261	APOLLO extension study			Patisiran infusion IV vs. placebo 2:1 i 52 uger	Sikkerhed og bivirkninger på lang sigt	Igangværende
  	Revusiran (ALN-TTR01)	NCT02319005 (ENDEAVOUR)	Phase III, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret	206 ATTRm med hjerteinvolvering	Revusiran 500 mg 5 d, derefter ugentligt i 2 y vs placebo	Ændringer i 6-m gangtest og i plasma TTR-værdier	Afbrudt på grund af øget mortalitet i revusiran-armen
  	ISISIS-TTRRX	NCT01737398	Phase II/III, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter	172 ATTRm med neuropati; 50% samtidig hjerteinvolvering	ISISIS-TTRRX 300 mg SC hver 12. time i 1 uge, derefter ugentligt i 64 uger vs. placebo	Ændringer i mNIS+7 og Norfolk spørgeskema om livskvalitet	Er ventet september 2017 Fald af alvorlig trombocytopeni og blødning rapporteret Analyse af ekkokardiografiske parametre og NT-proBNP forventes hos patienter uden hypertension med LVH > 12 mm
  		Behandling af TTR-kardiomyopati med TTR-specifikt antisense oligonukleotid	Fase II, åben, ikke-randomiseret	20 ATTRm med hjerteinvolvering og ATTRwt	ISISIS-TTRRX 300mg SC hver 12 h/wk	Ekokardiografiske parametre og hjerte-MRI vs. historiske kontroller	Ingen forværring i belastning og nedsat LV-masse på ca. 5% 6 patienter gennemførte 12 mdr; 15 patienter 6 mo; 1 patient TxC
  		NCT02627820	Phase II, åben, ikke-randomiseret	50 ATTRwt	ISIS-TTRRX 300 mg SC hver 12. time i 1 uge, derefter 1 wk i 18 wk	Ændringer i belastning målt ved speckle tracking	Afbrudt uden at påbegynde patientrekruttering
  		Fase III-undersøgelse med ISIS-TTRRX til behandling af TTR-amyloidkardiopati	Fase III, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenter	490 ATTRwt og ATTRm med hjerteinvolvering	ISISIS-TTRRX 300 mg SC hver 12. time i 1 uge, derefter ugentligt i 16 uger med placebo, derefter ugentligt i 24 mdr.	Død, TxC eller indlæggelse af kardiovaskulære årsager	I vente
  Stabilisering af TTR	Tafamidis	NCT01994889	Phase III, randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret, multicenter	441 ATTRwt og ATTRm med hjerteinvolvering	Tafamidis 20mg eller 80mg oralt hver 24 timer i 30 måneder vs. placebo	Alle-årsagsmortalitet og kardiovaskulær hospitalsindlæggelse	Ender februar 2018
  		NCT02791230	Extension Fase III NCT01994889	330 ATTRwt og ATTRm med hjerteinvolvering	Tafamidis 20 mg eller 80 mg oralt hver 24 h i 60 mo	All-årsagsmortalitet og forekomst af bivirkninger	Forventet december 2021
  		NCT00935012	Phase II, åbent, effekt- og sikkerhedsforsøg	31 ATTRwt eller ATTRm p.Val122Ile med kardiel involvering	Tafamidis 20mg oralt	Sikkerhed og effektivitet	Løbende indtil december 2021
  	Diflunisal	NCT00294671	Fase III, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenter	130 ATTRm med neurologisk fænotype (50% med hjerteinvolvering)	Diflunisal 250mg oralt hver 12. time vs placebo over 24 mdr	NIS+7 på 24 mdr	NIS+7 diflunisal vs placebo 16.3 (P Ingen reduktion af ventrikeltykkelse eller belastning hos patienter med hjerteinvolvering vs placebo
  Eliminering af aflejringer	Doxycyclin + TUDCA/UDCA	NCT01171859	Phase II, åben, ikke-randomiseret, prospektiv	40 ATTR (25 ATTRm, 13 ATTRwt og 2 domino levertransplantatmodtagere)	Doxycyclin 100 mg hver 12. time + TUDCA 250 mg hver 8. time i 12 måneder, derefter 6 mo uden behandling	Forbedring	14 patienter trak sig tilbage Uønskede hudreaktioner, 16 patienter 68 % af de 25 evaluerbare patienter opfyldte det primære endepunkt Gennemsnitlig forbedring af stamme efter 12 mo og forværring efter 6 mo uden behandling
  		NCT01855360	Fase II, åben, ikke-randomiseret, prospektiv vs. historiske kontroller	30 Kardiel ATTR-amyloidose (27 ATTRwt og 3 ATTRm). Historiske kontroller, 14 ATTRwt-patienter	Doxycyclin 100 mg hver 12. time + TUDCA 250 mg hver 8. time i 18 mo	Ændringer i langsgående belastning hver 6. mo	22 patienter afsluttede studiet og var evaluerbare Større forværring af belastning i kontroller vs. behandlingsgruppe Øget NT-proBNP i behandlingsgruppe; ikke målt i kontroller
  		NCT01677286	Fase II, åben, ikke-randomiseret, prospektiv	25 Systemisk amyloidose (6 ATTRwt og 3 ATTRm)	Doxycyclin 100 mg hver 12. time i 12 måneder	Medicinsikkerhed Respons af berørte organer	Forværring af NT-proBNP og nyrefunktion Ingen forbedring af andre undersøgte parametre 60% af patienterne havde hudkomplikationer, og 30% trak sig tilbage på grund af hud- eller gastrointestinale problemer
  		NCT01171859	Fase II, åben, ikke-randomiseret, prospektiv	45 35 med hjerteinvolvering; 25 ATTRm; 5 ATTRm med TxH; 13 ATTRwt; og 2 domino levertransplantationsmodtagere	Doxycyclin 100 mg hver 12. time + TUDCA 250 mg hver 8. time i 12 mdr. i 12 mdr. Følgende opfølgningsfase uden behandling i 6 mdr.	Medicinrespons defineret som et	Kardialt respons vurderet hos 25 patienter 68% havde kardialt respons Forhøjet NT-proBNP og forværring af stammen under opfølgning uden behandling Højt antal tilbagetrækninger på grund af bivirkninger 14 trak sig tilbage i behandlingsfasen og 5 afbrød i fase uden behandling
  		Effekt af doxycyclin + UDCA på ATTR	Fase II, åben, ikke-randomiseret, prospektiv	28 ATTR med kardiel involvering (27 ATTRm og 1 ATTRwt)	Doxycyclin 200 mg/d i 4 uger, derefter suspenderet 2 uger, derefter UDCA 750 mg/d i 12 mdr Sucessorisk opfølgningsfase uden behandling i 6 mdr	Ændringer i NT-proBNP og Kumamoto-score	Kun 14% gennemførte undersøgelsen og 36% gennemførte 12 mdr Ingen ændringer i NT-proBNP efter 6 mdr. og forværring efter 12 mdr. Stabil LVH Forværring af Kumamoto-score efter 12 mdr.
  	EGCG	NCT01171859	Phase II, åben, ikke-randomiseret, prospektiv	25 ATTRwt	600 mg, EGCG i 12 mdr.	Ændringer i ECHO og hjerte-MRI (n = 14)	Faldet LV-masse 6% ved hjerte-MRI (P = 0.03) LVEF, myokardietykkelse og MAPSE ved ECHO uændret
  	AntiSAP + CPHPC	NCT03044353	Phase II, åben-label, randomiseret	40 Kohorte 1: kardiel ATTR-amyloidose Kohorte 2: Kardiel ATTR-amyloidose Kohorte 2: primær amyloidose efter 6 mdr. kemoterapi	Anti-SAP + CPHPC månedligt i 6 mdr.	Reduceret amyloidbyrde ved hjertem MRT og ECHO	Start i 2017

  AntiSAP + CPHPC, antiserum amyloid P-komponent + (R)-1–6-oxo-hexanoyl]pyrrolidin-2-carboxylsyre; ATTRm, mutant transthyretin-amyloidose; ATTRwt, wild-type transthyretin-amyloidose; BNP, brain natriuretic peptide; ECHO, echokardiogram; EGCG, epigallocatechin-3 gallat; IV, intravenøs; LV, venstre ventrikel; LVEF, venstre ventrikulær ejektionsfraktion; LVH, venstre ventrikulær hypertrofi; MAPSE, mitral annular plane systolic excursion; mNIS, Modified Neuropathy Impairment Score; MRI, magnetisk resonansbilleddannelse; NIS, Neuropathy Impairment Score; NIS-LL, Neuropathy Impairment Score of the Lower Limbs; NT-proBNP, amino-terminalt pro-brain natriuretisk peptid; SC, subkutan; TTR, transthyretin; TUDCA, tauroursodeoxycholsyre; TxC, hjertetransplantation; TxH, levertransplantation; UDCA, ursodeoxycholsyre.