Desogestrel

FarmakodynamikRediger

Etonogestrel (3-ketodesogestrel), den aktive form af desogestrel.

Desogestrel er et prodrug af etonogestrel (3-ketodesogestrel), og via denne aktive metabolit har det progestogen aktivitet, antigonadotrop virkning, meget svag androgen aktivitet, meget svag glukokortikoid aktivitet og ingen anden hormonel aktivitet.

?

?

?

?

?

Progestogen aktivitetRediger

Desogestrel er et progestogen, eller en agonist af progesteronreceptoren (PR). Det er et inaktivt prodrug af etonogestrel med stort set ingen affinitet for selve PR (ca. 1 % af promegestrel). Derfor er det udelukkende etonogestrel, der er ansvarlig for virkningerne af desogestrel. Etonogestrel har ca. 150 % af promegstones affinitet og 300 % af progesterons affinitet for PR. Desogestrel (via etonogestrel) er et meget potent progestogen og hæmmer ægløsning ved meget lave doser, i det lave mikrogramområde. Den effektive minimumsdosis for hæmning af ægløsning er 60 μg/dag desogestrel (alene, ikke i kombination med et østrogen). Nogle undersøgelser i kombination med oral østradiol har dog antydet, at højere doser kan være nødvendige. Desogestrel og etonogestrel er blandt de mest potente gestagener, der findes på markedet, sammen med gestoden og levonorgestrel (som har effektive ægløsningshæmmende doser på henholdsvis 40 μg/dag og 60 μg/dag). Oral desogestrel er klinisk set i størrelsesordenen 5.000 gange mere potent end oral mikroniseret progesteron (som har en effektiv ægløsningshæmmende dosis på mere end 300 mg/dag) hos mennesker.

På grund af sin progestogene aktivitet har desogestrel potente funktionelle antiøstrogene virkninger i visse væv. Det modvirker dosisafhængigt virkningerne af ethinylestradiol på det vaginale epitel, cervikalslimhinden og endometriet, med markante progestogene virkninger, der opstår ved en dosis på 60 μg/dag. Der er en stigning i kropstemperaturen hos nogle kvinder ved en dosis på 30 μg/dag og hos alle kvinder ved en dosis på 60 μg/dag. Desogestrel har også antigonadotropiske virkninger, som på samme måde skyldes dets progestogene aktivitet. Desogestrels kontraceptive virkninger hos kvinder formidles ikke kun af forebyggelse af ægløsning via dets antigonadotrope virkninger, men også af dets markante progestogene og antiøstrogene virkninger på cervikalslimhinden og endometriet.

Udover dets progestogene aktivitet har desogestrel også en vis off-target hormonel aktivitet på andre steroidhormonreceptorer (se nedenfor). Disse aktiviteter er dog relativt svage, og desogestrel siges at være et af de mest selektive og rene progestogener, der anvendes i orale præventionsmidler.

Antigonadotropiske virkningerRediger

Desogestrel har antigonadotropiske virkninger via sin progestogene aktivitet, på samme måde som andre progestogener. Det har vist sig at reducere testosteronniveauet med 15 % hos kvinder ved en dosis på 125 μg/dag. Desuden er desogestrel blevet udførligt undersøgt som antigonadotropin i doser på 150 til 300 μg/dag i kombination med testosteron i mandlige præventionsregimer. En undersøgelse viste, at desogestrel alene med 150 μg/dag og 300 μg/dag hos raske unge mænd undertrykte niveauet af luteiniserende hormon (LH) med henholdsvis ca. 35 % og 42 %; niveauet af follikelstimulerende hormon (FSH) med henholdsvis ca. 47 % og 55 %; og testosteronniveauet med henholdsvis ca. 59 % og 68 %. LH-niveauerne blev maksimalt undertrykt af desogestrel inden for 3 dage, mens 14 dage var nødvendige for maksimal undertrykkelse af FSH- og testosteronniveauerne. En tidligere undersøgelse af de samme forfattere viste, at en forøgelse af doseringen af desogestrel fra 300 μg/dag til 450 μg/dag ikke resulterede i yderligere undertrykkelse af gonadotropinkoncentrationerne. Tilføjelsen af en lav dosis af 50 eller 100 mg/uge intramuskulært testosteron enanthat efter 3 uger øgede testosteronniveauerne og undertrykte LH- og FSH-niveauerne yderligere, til grænserne for assaydetektion (dvs. til ikke-detekterbare eller næsten ikke-detekterbare niveauer), i både 150 μg/dag og 300 μg/dag desogestrelgrupperne. Ved ophør af behandlingen kom niveauerne af LH, FSH og testosteron alle tilbage til baselineværdierne inden for 4 uger.

Androgen aktivitetRediger

Etonogestrel har ca. 20 % af affiniteten af metribolon og 50 % af affiniteten af levonorgestrel for androgenreceptoren (AR), mens desogestrel ikke har nogen affinitet for denne receptor. Den 5α-reducerede metabolit af etonogestrel, 5α-dihydroetonogestrel (3-keto-5α-dihydrodesogestrel), har også en vis affinitet for AR (ca. 17 % af metribolons affinitet). Desogestrel (via etonogestrel) har en meget lav androgen potens, ca. 1,9-7,4 % af methyltestosterons potens i dyreforsøg, og anses derfor for at være et meget svagt androgen. Selv om etonogestrel har omtrent samme affinitet for AR som norethisteron, har stoffet på grund af etonogestrels relativt øgede progestogene potens og nedsatte androgene aktivitet en markant højere selektivitet for PR frem for AR end ældre 19-nortestosteron-progestiner som norethisteron og levonorgestrel. Omvendt svarer dets selektivitet for PR i forhold til AR til andre nyere 19-nortestosterongestagener som gestoden og norgestimat. Det er blevet anslået, at 150 μg/dag desogestrel har mindre end en sjettedel af den androgene virkning af 1 mg/dag norethisteron (dette er almindelige doser af de lægemidler, der anvendes i kombinerede orale præventionsmidler). Kliniske undersøgelser med norethisteron selv ved meget høje doser (f.eks. 10 til 60 mg/dag) har kun observeret milde androgene virkninger hos et mindretal af kvinder, herunder akne, øget talgproduktion, hirsutisme og let virilisering af kvindelige fostre.

I overensstemmelse med den meget svage androgene aktivitet har desogestrel minimale virkninger på lipidmetabolismen og blodlipidprofilen, selv om der stadig kan forekomme nogle væsentlige ændringer. Desogestrel reducerer også niveauet af kønshormonbindende globulin (SHBG) med 50 %, når det gives til kvinder alene, men når det kombineres med 30 μg/dag ethinylestradiol, som derimod kraftigt aktiverer SHBG-produktionen, er der en stigning på 200 % i SHBG-koncentrationerne. Desogestrel kan reducere ethinylestradiol-inducerede stigninger i SHBG-niveauerne en smule. Ved de doser, der anvendes i orale præventionsmidler og i kombination med ethinylestradiol, som har kraftige funktionelle antiandrogene virkninger hovedsagelig som følge af øgede SHBG-niveauer, siges desogestrels androgene aktivitet imidlertid at være stort set uden klinisk relevans. Faktisk har kombinerede orale præventionsmidler, der indeholder ethinylestradiol og desogestrel, vist sig at nedsætte de frie koncentrationer af testosteron betydeligt og at have en generel antiandrogen virkning, der reducerer symptomer på acne og hirsutisme hos kvinder med hyperandrogenisme betydeligt.

GlukokortikoidaktivitetRediger

Desogestrel har ingen affinitet for glukokortikoidreceptoren, men etonogestrel har ca. 14% af dexamethasonets affinitet for denne receptor. Desogestrel og etonogestrel har derfor en svag glukokortikoid aktivitet. Ved typiske kliniske doser siges desogestrels glukokortikoid aktivitet at være ubetydelig eller meget svag og derfor ikke klinisk relevant. Det kan dog ikke desto mindre muligvis påvirke den vaskulære funktion, idet der er observeret en vis opregulering af trombinreceptoren med etonogestrel i vaskulære glatte muskelceller in vitro. Dette kunne i teorien øge koagulationen og bidrage til en øget risiko for venøs tromboembolisme og åreforkalkning. Etonogestrels affinitet for glukokortikoidreceptoren er et produkt af dets C11-methylensubstitution, da substitutioner i C11-positionen er et almindeligt træk ved kortikosteroider, og da levonorgestrel, som er etonogestrel uden C11-methylengruppen (17α-ethynyl-18-methyl-19-nortestosteron), kun har 1 % af dexamethasonets affinitet for receptoren og derfor anses for at have en ubetydelig glukokortikoidaktivitet.

Andre aktiviteterRediger

Desogestrel og etonogestrel har ingen affinitet for østrogenreceptoren og har derfor ingen østrogenaktivitet. Metabolitten 3β-hydroxydesogestrel har imidlertid en svag affinitet for østrogenreceptoren (ca. 2 % af østradiols affinitet), selv om betydningen heraf er usikker.

Desogestrel og etonogestrel har ingen affinitet for mineralokortikoidreceptoren og har derfor ingen mineralokortikoid eller antimineralokortikoid aktivitet.

Desogestrel og etonogestrel viser en vis om end svag hæmning af 5α-reduktase (5,7 % hæmning ved 0,1 μM, 34,9 % hæmning ved 1 μM) og cytokrom P450-enzymer (f.eks, CYP3A4) (IC50 = 5 μM) in vitro.

Desogestrel stimulerer proliferationen af MCF-7 brystkræftceller in vitro, en virkning, der er uafhængig af de klassiske PR’er og i stedet medieres via progesteronreceptormembrankomponent-1 (PGRMC1). Visse andre progestiner virker på samme måde i dette forsøg, mens progesteron virker neutralt. Det er uklart, om disse fund kan forklare de forskellige risici for brystkræft, der er observeret med progesteron og progestiner i kliniske undersøgelser.

FarmakokinetikRediger

Desogestrel har vist sig at have en biotilgængelighed på mellem 40 og 100 %, med et gennemsnit på 76 %. Denne betydelige interindividuelle variabilitet er sammenlignelig med den med norethisteron og levonorgestrel. Peakkoncentrationer af etonogestrel forekommer ca. 1,5 time efter en dosis, mens koncentrationerne af desogestrel er meget lave og er forsvundet 3 timer efter en dosis. Steady-state-niveauer af etonogestrel opnås efter ca. 8 til 10 dages daglig indgift. Akkumulation af etonogestrel menes at være relateret til progressiv hæmning af 5α-reduktase og cytokrom P450 monooxygenaser (f.eks. CYP3A4). Plasmaproteinbindingen af desogestrel er 99 %, og det er udelukkende bundet til albumin. Etonogestrel er bundet 95 til 98 % til plasmaproteiner. Det er bundet ca. 65 til 66 % til albumin og 30 til 32 % til SHBG, med 2 til 5 % frit i cirkulationen. Mens desogestrel ikke er bundet til SHBG, har etonogestrel en relativt høj affinitet for dette plasmaprotein på 3 til 15 % af dihydrotestosteronets affinitet, selv om denne er betydeligt mindre end for de beslægtede gestagener levonorgestrel og gestodene. Hverken desogestrel eller etonogestrel bindes af kortikosteroidbindende globulin.

Desogestrel er et prodrug af etonogestrel (3-ketodesogestrel) og bliver ved indtagelse hurtigt og fuldstændigt omdannet til denne metabolit i tarmene og leveren. Hydroxylering af C3-positionen af desogestrel katalyseret af cytokrom P450-afhængige enzymer, med 3α-hydroxydesogestrel og 3β-hydroxydesogetrel som mellemprodukter, efterfulgt af oxidation af C3-hydroxylgruppen, er ansvarlig for omdannelsen. En lille procentdel af desogestrel metaboliseres til levonorgestrel, hvilket indebærer fjernelse af C11-methylengruppen. Efter yderligere metabolisering af etonogestrel, som hovedsagelig sker ved reduktion af Δ4-3-keto-gruppen (ved 5α- og 5β-reduktaser) og hydroxylering (ved monooxygenaser), er den vigtigste metabolit af desogestrel 3α,5α-tetrahydroetonogestrel. Desogestrel har en meget kort terminal halveringstid på ca. 1,5 time, mens etonogestrel har en relativt lang eliminationshalveringstid på ca. 21 til 38 timer, hvilket afspejler desogestrels karakter af prodrug. Desogestrel og etonogestrel elimineres udelukkende som metabolitter 50% i urinen og 35% i fæces.