San Diego PadresRediger
Lee blev udtaget i første runde (14. samlede) af 1993 MLB-draften af San Diego Padres og fik sin MLB-debut den 28. april 1997.
Florida MarlinsRediger
Lee blev sammen med andre spillere handlet til Florida Marlins et år senere for Kevin Brown og var medlem af Marlins’ mesterhold i World Series i 2003. Lee vandt sin første guldhandske under mesterskabssæsonen i 2003, og hans spektakulære greb og uassisterede putout på et hårdt ramt Hideki Matsui one-hop line drive afværgede en Yankees-redning og afsluttede femte kamp i World Series med en Marlins-sejr. Marlins vandt derefter World Series i kamp 6.
Chicago CubsRediger
Lee blev handlet til Cubs for Hee-seop Choi. Han ramte .278 med 32 homeruns og 98 RBIs i sit første år hos Cubs. I 2005 havde Lee en karrieremæssig første halvdel af sæsonen med et MLB-førende slaggennemsnit på 0,376, 72 RBI’er og en delt førsteplads i major league med 27 homeruns.
Cubs havde handlet superstjernen Sammy Sosa, som tidligere havde været en af deres bedste hitters, før sæsonen 2005. Lee viste tidligt, at han kunne mere end kompensere for tabet, og mens Sosa havde en skuffende 2005-sæson hos Baltimore Orioles, havde Lee et karriereår. Midt i sæsonen var han blandt MLB’s ledere i hver af kategorierne i den tredobbelte krone: batting average, home runs og RBIs. Lee slog sit 200. home run i karrieren den 28. august 2005 mod Florida Marlins-starteren Josh Beckett. Han sluttede året med karrierens bedste 46 homeruns. Hans slaggennemsnit på 0,335 var det højeste for en Cub’er siden Bill Madlocks 0,339 i 1976 og gjorde ham til den første Cub’er siden Bill Buckner i 1980, der vandt en titel i National League som slagmand. Han sluttede også på tredjepladsen i NL MVP-afstemningen og vandt NL Gold Glove- og Silver Slugger-priserne på første base det år.
Lee blev optaget på den amerikanske liste til World Baseball Classic i 2006, hvor han var den første spiller, der slog et home run for Team USA i World Baseball Classic.
Den 10. april 2006 underskrev Lee en femårig forlængelse på 65 millioner dollars med Chicago Cubs. Aftalen erstattede hans kontrakt for 2006-sæsonen og forlængede ham som Cubs’ first baseman til og med 2010-sæsonen og indeholdt en no-trade-klausul. Han brækkede sit håndled mindre end to uger senere i et sammenstød med baserunneren Rafael Furcal, og han gik glip af 59 kampe på grund af skaden. Cubs fik et resultat på 19-40 i løbet af Lee’s ophold på invalidelisten. Senere kom Lee tilbage på invalidelisten med en posttraumatisk betændelse i den yderste knogle i den mediale side af håndleddet.
I 2008 slog Lee 20 home runs, 90 RBIs og havde en .291 i slaggennemsnit, da Cubs havde det bedste resultat i den regulære sæson i National League og førte Cubs til NL Central-mesterskabet, men tabte senere i NLDS til Los Angeles Dodgers med 3-0. I 2009 overvandt Lee en langsom start med en 21 kampe lang hiting streak fra 29. maj til 24. juni og endte på niendepladsen i afstemningen om NL MVP, da han havde et slaggennemsnit på .306 og slog for 35 homeruns og 111 RBI’er.
Den 9. juni 2010 slog Lee sit 300. homerun i karrieren i en kamp mod Milwaukee Brewers.
Den 25. juni 2010 var Lee involveret i et skænderi på bænken med Cubs’ kaster Carlos Zambrano, efter at kasteren havde givet fire runs i første inning og tilsyneladende bebrejdede Lee, at han ikke havde formået at gribe en skarpt slået lead-off double. Zambrano blev suspenderet for sin opførsel.
Atlanta BravesRediger
I slutningen af juli 2010 brugte Lee sine ti og fem rettigheder til at nedlægge veto mod en handel til Los Angeles Angels. Den 18. august 2010 blev Lee, med hans godkendelse, handlet til Atlanta Braves for minor league pitching prospects Robinson Lopez, Tyrelle Harris og Jeffrey Lorick. Lee begyndte at fungere som Braves’ startende first baseman den 20. august 2010, herunder i eftersæsonen i NLDS.
Baltimore OriolesRediger
Lee blev fra free agency skrevet en etårig kontrakt med Baltimore Orioles for 2011-sæsonen. Han spillede i 85 kampe med de kæmpende Orioles og slog .246 med 12 homeruns og 41 runs batted in.
Pittsburgh PiratesRediger
Den 30. juli 2011 blev Lee handlet til Pirates for minor league Class A first baseman Aaron Baker og kontant betaling. Lee slog to homeruns i sin første kamp som Pirate. Han blev ramt af et kast og brækkede en knogle i sit venstre håndled den 3. august og missede det meste af den næste måned, men afsluttede derefter sæsonen produktivt som Pittsburghs første basemand. Lee spillede i 28 kampe som Pirate i 2011 og slog .337 med 7 homeruns og 18 RBIs.