CLINICAL PHARMACACOLOGY
GnRH inducerer produktion og frigivelse af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) fra de gonadotrofiske celler i den forreste hypofyse. På grund af en positiv østradiol (E2)-feedback i midten af cyklussen øges GnRH-frigivelsen, hvilket resulterer i en LH-stigning. Denne LH-stigninginducerer ægløsning af den dominerende follikel, genoptagelse af oocytmeiosen og efterfølgende luteinisering som angivet ved stigende progesteronniveauer.
Cetrotide® konkurrerer med naturligt GnRH om at binde sig til membranreceptorer på hypofyseceller og kontrollerer således frigivelsen af LH ogFSH på en dosisafhængig måde. Begyndelsen af LH-suppressionen er ca. en time med 3 mg-dosis og to timer med 0,25 mg-dosis. Denne undertrykkelse opretholdes ved kontinuerlig behandling, og der er en mere udtalt virkning på LH end på FSH. En indledende frigivelse af endogene gonadotropiner er ikke blevet påvist med Cetrotide®, hvilket er i overensstemmelse med en antagonistisk virkning.
Virkningerne af Cetrotide® på LH og FSH er reversible efter ophør af behandlingen. Hos kvinder forsinker Cetrotide® LH-stigningen og dermed ovulationen på en dosisafhængig måde. FSH-niveauerne påvirkes ikke ved de doser, der anvendes under kontrolleret ovariestimulering. Efter en enkelt dosis Cetrotide® på 3 mg er der konstateret en virkningsvarighed på mindst 4 dage. En dosis Cetrotide® 0,25 mg hver 24. time har vist sig at opretholde virkningen.
Farmakokinetik
De farmakokinetiske parametre for enkelt- og multidoser af Cetrotide® (cetrorelixacetat til injektion) hos voksne, raske, kvindelige forsøgspersoner er opsummeret i tabel 1.
Tabel 1: Farmakokinetiske parametre for Cetrotide® efter 3 mg enkelt- eller 0,25 mg enkelt- og flerdosis (dagligt i 14 dage)subkutan (sc) administration.
| En enkeltdosis 3 mg | En enkeltdosis 0,25 mg | Multipel dosis 0.25 mg | ||
| Antal forsøgspersoner | 12 | 12 | 12 | 12 |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) | |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2,4-48,8) | 20,6 (4,1-179,3) | |
| Cmax | 28,5 (22,5-36,2) | 4,97 (4.17-5.92) | 6.42 (5.18-7.96) | |
| AUC | 536 (451-636) | 31.4 (23.4-42.0) | 44.5 (36,7-54,2) | |
| * CL | 1,28‡ | |||
| Vz | 1.16‡ | |||
| tmax Tid til at nå den observerede maksimale plasmakoncentration t½ Eliminationshalveringstid Cmax Maksimal plasmakoncentration; flere doser Css, max AUC Areal under kurven; enkeltdosis AUC0-inf, flerdosis AUCt CL Samlet plasmaclearance Vz Fordelingsvolumen Geometrisk middelværdi (95% CIln), *aritmetisk middelværdi, † median (min-max) ‡ Baseret på iv administration (n=6, separat undersøgelse 0013) |
||||
Absorption
Cetrotide® absorberes hurtigt efter subkutaninjektion, idet de maksimale plasmakoncentrationer opnås ca. en til to timer efter administration. Den gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed af Cetrotide® efter subkutan indgift til raske kvindelige forsøgspersoner er 85 %.
Distribution
Distributionsvolumenet af Cetrotide® efter en enkelt intravenøs dosis på 3 mg er ca. 1 l/kg. In vitro-proteinbinding til humant plasma er 86 %.
Cetrotide®-koncentrationerne i follikelvæske og plasma var ens på dagen for ægoptagning hos patienter, der undergik kontrolleret oocyt-stimulering. Efter subkutan administration af Cetrotide® 0,25 mg og 3 mg var plasmakoncentrationerne af cetrorelix under eller inden for området af den nedre grænse for kvantificering på dagen for ægoptagning og embryotransfer.
Metabolisme
Efter subkutan administration af 10 mg Cetrotide® til kvinder og mænd blev Cetrotide® og små mængder af (1-9), (1-7), (1-6) og(1-4) peptider fundet i galdeprøver i løbet af 24 timer.
I in vitro-undersøgelser var Cetrotide® stabilt over for fase I- og fase II-metabolisme. Cetrotide® blev omdannet af peptidaser, og(1-4)-peptidet var den fremherskende metabolit.
Udskillelse
Efter subkutan indgift af 10 mg cetrorelixtil mænd og kvinder blev der kun påvist uændret cetrorelix i urinen. I 24 timer blev cetrorelix og små mængder af (1-9), (1-7), (1-6) og (1-4)peptiderne fundet i galdeprøver. 2-4 % af dosis blev elimineret i urinen som uændret cetrorelix, mens 5-10 % blev elimineret som cetrorelix og de fire metabolitter i galde. Derfor blev kun 7-14 % af den samlede dosis genfundet som uændret cetrorelix og metabolitter i urinen og galde op til 24 timer. Den resterende del af dosis er muligvis ikke blevet genfundet, da galde og urin ikke blev opsamlet i længere tid.
Særlige befolkningsgrupper
Der er ikke udført farmakokinetiske undersøgelser hos personer med nedsat nyre- eller leverfunktion eller hos ældre eller hos børn (se FORSKNINGSANVISNINGER).
Den farmakokinetiske forskel hos forskellige racer er ikke blevet bestemt.
Der er ingen tegn på forskelle i farmakokinetiske parametre for Cetrotide® mellem raske forsøgspersoner og patienter, der er under kontrolleret ovariestimulering.
Lægemiddel-interaktioner
Der er ikke udført nogen formelle undersøgelser af lægemiddel-interaktioner med Cetrotide® (se FORSKNINGSANVISNINGER).
Kliniske undersøgelser
Sejlehundrede toogtrediveogtredive (732) patienter blev behandlet medCetrotide® (cetrorelixacetat til injektion) i fem (to fase 2-dosisbestemmelsesforsøg og tre fase 3) kliniske forsøg. Den kliniske forsøgspopulation bestod af kaukasiere (95,5 %) og sorte, asiatiske, arabiske og andre (4,5 %). Kvinderne var mellem 19 og 40 år gamle (gennemsnit: 32). Undersøgelserne udelukkede forsøgspersoner med polycystisk ovariesyndrom (PCOS), forsøgspersoner med lav eller ingen ovariereserve og forsøgspersoner med endometriose i stadium III-IV.
Der blev undersøgt to doseringsregimer i disse kliniske forsøg, enten en enkelt dosis pr. behandlingscyklus eller flere doseringer. I fase 2-undersøgelserne blev en enkeltdosis på 3 mg fastlagt som den mindste effektive dosis til hæmning af for tidlige LH-stigninger med en beskyttelsesperiode på mindst 4 dage. Når Cetrotide® administreres i et multidosisregime, blev 0,25 mg fastsat som den minimale effektive dosis. Omfanget og varigheden af LH-undertrykkelsen er dosisafhængig.
I fase 3-programmet blev effektiviteten af Cetrotide® i en enkelt dosis på 3 mg og Cetrotide® i flere doser på 0,25 mg dokumenteret separat i to passende og velkontrollerede kliniske undersøgelser med brug af aktive sammenligningsstoffer. Et tredje ikke-sammenlignende klinisk studie evaluerede kun den multiple 0,25 mg dosisregime af Cetrotide®. Ovariestimuleringsbehandlingen med rekombinant FSH eller humant menopausalt gonadotropin (hMG) blev indledt på dag 2 eller 3 i en normal menstruationscyklus. Dosis af gonadotropiner blev administreret i henhold til den enkelte patients disposition og respons.
I undersøgelsen med enkeltdosisregime blev Cetrotide®3 mg administreret på dagen for kontrolleret ovariestimulering, når der blev opnået tilstrækkelige østradiolniveauer (400 pg/mL), normalt på dag 7 (interval dag5-12).Hvis hCG ikke blev givet inden for 4 dage efter 3 mg-dosis Cetrotide®, blev 0,25 mg Cetrotide® administreret dagligt fra 96 timer efter 3 mg-injektionen til og med dagen for hCG-administration.
I de to studier med flere dosisregimer blev Cetrotide®0,25 mg startet på dag 5 eller 6 af COS. Både gonadotropiner og Cetrotide® blev fortsat dagligt (multidosisregime) indtil injektionen af humant choriongonadotropin (hCG).
Oocytoptagning (OPU) efterfulgt af in vitro-befrugtning (IVF) eller intracytoplasmatisk sædinjektion (ICSI) samt embryooverførsel (ET) blev efterfølgende udført. Resultaterne for Cetrotide® er opsummeret nedenfor i tabel 2.
Tabel 2: Resultater af kliniske fase 3-studier medCetrotide®(cetrorelixacetat til injektion) 3 mg i en enkeltdosis (sd)-regime og 0,25 mg i en flerdosis (md)-regime
| Parameter | Cetrotide® 3 mg (sd, aktiv sammenlignende undersøgelse) | Cetrotide® 0.25 mg (md, aktiv sammenlignende undersøgelse) | Cetrotide® 0,25 mg (md, ikke sammenlignende undersøgelse) | |
| Nr. af forsøgspersoner | 115 | 159 | 303 | |
| hCG administreret | 98,3 | 96,2 | 96,0 | |
| Oocytopsamling | 98.3 | 94.3 | 93.1 | |
| LH-stigning (LH ≥ 10 U/L og P* ≥ 1 ng/mL) † | 0.0 | 1.9 | 1.9 | 1.0 |
| Serum E2 på dag hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
|
| Serum LH på dag hCG‡, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) | |
| Antal follikler ≥ 11 mm på dag hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 | |
| Antal oocytter: IVF¶ | 9,2 ± 5,2 | 7,6 ± 4,3 | 8,5 ± 5,1 | |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4,2 | 10,1 ± 5,6 | 9,3 ± 5,9 | |
| Fertiliseringshastighed: IVF¶ | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 | |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 | |
| No. af overførte embryoner¶ | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 | |
| Klinisk graviditetsrate | ||||
| per forsøg | 22,6 | 20.8 | 19,8 | |
| per forsøgsperson med ET | 26,3 | 24,1 | 23.3 | |
| * Progesteron † Efter påbegyndelse af Cetrotide®-behandling ‡ Morgenværdier § Median med 5. – 95. percentiler Middel ± standardafvigelse |
||||
I tillæg til IVF og ICSI blev der opnået en graviditet efter intrauterin insemination. I de fem kliniske fase 2- og fase 3-undersøgelser er der rapporteret 184 graviditeter ud af i alt 732 patienter (herunder 21 graviditeter efter udskiftning af frosne optøede embryoner).
I 3 mg-regimet fik 9 patienter en ekstra dosis på 0,25 mg Cetrotide®, og to andre patienter fik to ekstra doser på 0,25 mg Cetrotide®. Medianen af antallet af dage med Cetrotide® multipledosisbehandling var 5 (interval 1-15) i begge studier.
Ingen lægemiddelrelaterede allergiske reaktioner blev rapporteret fra disse kliniske studier.