Cerebral saltspild versus SIADH: Hvilken forskel?

Forrige år blev en besøgende fra Addis Ababa, Etiopien, indlagt på vores hospital med tuberkuløs meningitis, hyponatriæmi, atrieflagren, hypotension og en hæmatokrit på 64 %. Hæmokoncentration og en urinenatriummængde på 196 mmol/L, som blev opnået efter saltvand, tydede på renal saltsvind. Da Addisons sygdom var udelukket, spekulerede vi på, om patienten havde cerebralt saltsvind (CSW). Efter kardioversion og uden yderligere saltvand stabiliseredes hans vægt, og blodtrykket (BP) normaliseredes uden ortostatiske ændringer. Blodurinstofnitrogen (BUN) og urinsyre forblev lave, urinenatrium faldt til 71 mmol/L, og urinosmolaliteten var 473 mOsm/kg på trods af vedvarende hyponatriæmi. Hans hæmatokrit lå i midten af 50’erne. En medicinstuderende af etiopisk oprindelse mindede os om, at indbyggerne i Addis Ababa har høje hæmatokritværdier på grund af højden. Mens vi spekulerede på, hvad vi skulle kalde hans sygdom, vendte vi vores opmærksomhed mod behandlingen. På grund af neurologiske symptomer med refraktær hyponatriæmi og en vedvarende høj osmolalitet i urinen gav vi ham hypertonisk saltvand.

Vi havde svært ved at skelne mellem CSW og syndromet med uhensigtsmæssig sekretion af antidiuretisk hormon (SIADH), og forskellen ændrede ikke vores tilgang til hans behandling. Var vores erfaring typisk? Er der en forskel mellem CSW og SIADH? Og i bekræftende fald, hvilken forskel gør det? Tvetydigheden i vores tilfælde er ret typisk for det meste af litteraturen om CSW. Et historisk overblik kan måske hjælpe os til bedre at forstå, hvorfor vi spørger, om dette er CSW eller SIADH?

Kort efter Anden Verdenskrig blev det muligt at foretage kliniske bestemmelser af serumnatriumkoncentrationen, da flammefotometeret blev tilgængeligt. Yale var et af de første medicinske centre, der havde det nye apparat, og nogle af de første offentliggjorte observationer om hyponatriæmi kom fra Yale. Den rolle, som saltdepletion spillede i ætiologien af hyponatriæmi, var velkendt for klinikere fra den tid (Donald Seldin, personlig telefonisk kommunikation, oktober 2007). I 1936 definerede McCance konsekvenserne af saltdepletion hos normale mennesker.1 Patienter med extrarenalt salttab kompliceret af hyponatriæmi viste sig at være almindelige, og i overensstemmelse med McCances beskrivelse udskiller de urin næsten uden natrium.

I 1950 rapporterede Peters et al.2 om tre patienter, der blev set på Yale New Haven Hospital med hyponatriæmi og sygdomme i centralnervesystemet. Hos hver af patienterne var der fortsat natriumtab i urinen på trods af hyponatriæmi og en kost med højt saltindhold. Selv om to af patienterne var svært hypertensive, blev de beskrevet som udvisende “kliniske tegn på dehydrering”. To år senere beskrev Cort3 en anden lignende patient, der blev set på Yale, og han gav syndromet navnet CSW. På en stærkt natriumbegrænset diæt fortsatte hans patient med at udskille natrium i urinen; på trods af negativ natriumbalance forblev hun imidlertid normotensiv.3,4

I 1953 påviste Leaf et al.5 , at exogen administration af det antidiuretiske hormon vasopressin resulterede i hyponatriæmi og en natriurese, der var afhængig af vandretention og vægtøgning. Dette var ikke “saltspild”; det var en fysiologisk reaktion på et udvidet intravaskulært volumen. Fire år senere offentliggjorde Schwartz et al.6 deres skelsættende artikel om SIADH. I en efterfølgende artikel fra gruppen på Yale blev hyponatriæmi ved neurologiske sygdomme tilskrevet SIADH.7 I over 20 år forsvandt udtrykket CSW stort set fra litteraturen.

I 1981 undersøgte Nelson et al.8 hyponatriæmi hos neurokirurgiske patienter, primært subarachnoidalblødning, og fandt, at isotopisk målte blodvolumener blev kontraheret; han tilskrev dette fund til CSW. Andre forfattere forbandt hyponatriæmi ved subarachnoidalblødning med forhøjede niveauer af natriuretiske peptider, negativ natriumbalance,9,10 og lavt centralt venetryk.11 En MEDLINE-søgning mellem 1981 og nutiden med nøgleordet CSW gav 119 artikler, med kun 3 artikler før dette. CSW er igen på mode.

En gyldig diagnose af “saltsvind” kræver beviser for uhensigtsmæssige salttab i urinen og et reduceret “effektivt arterielt blodvolumen”. Desværre findes der ingen guldstandard til at definere uhensigtsmæssig urinnatriumudskillelse. “Effektivt arterielt blodvolumen” er et begreb, ikke en målbar variabel; faktisk definerer vi det ofte klinisk ved at se på urinenatriumudskillelse12 .

Litteraturen om CSW er afhængig af flere kriterier for volumenudtømning: direkte bestemmelse af blod- og plasmavolumen, negativ natriumbalance, kliniske indtryk, plasmaniveauer af argininvasopressin og natriuretiske peptider og respons på terapi.4,13-15 Ingen af disse foranstaltninger lever op til opgaven.

I nogle rapporter om CSW er der anvendt en lav erytrocytmasse til at definere hypovolæmi. Saltsvind bør imidlertid lade den røde cellemasse forblive konstant, hvilket sænker plasmavolumenet og øger hæmatokriten. Plasmavolumenmålinger er i det mindste rettet mod den korrekte variabel, men de kan heller ikke besvare spørgsmålet. Det meste af plasmavolumenet befinder sig i venøse kapacitetskar. Sympatisk medieret venokonstriktion kan reducere plasmavolumen uden at forårsage ægte hypovolæmi.4 Negativ væskebalance bør medføre hæmokoncentration. Overraskende nok er hæmatokriten sjældent rapporteret i tilfælde af påstået CSW.14

Diagnosen CSW er ofte baseret på negativ natriumbalance. Patienter med SIADH udvikler imidlertid også negativ natriumbalance.5,6,16-18 Natriumtab som reaktion på væskeophobning eller på katekolamininduceret vasokonstriktion og hypertension er en fysiologisk natriurese snarere end “saltspild”.4 Balanceundersøgelser bør omfatte data fra den første kontakt med medicinsk eller paramedicinsk personale; en sådan analyse viste, at over 90 % af patienter med subarachnoidalblødning havde positiv natriumbalance ved ankomsten til intensivafdelingen og efterfølgende “negativ natriumbalance”, hvilket derfor er en passende fysiologisk reaktion på et overskud af natrium.4 Patienter med subaraknoidalblødning behandles med ekstremt store mængder isotonisk saltvand for at opretholde den cerebrale perfusion. En nedsættelse af infusionshastigheden kan føre til en kortvarig “overshoot” natriurese på grund af adaptiv internalisering af komponenterne til natriumreabsorption i den proximale tubulus som reaktion på vedvarende volumenudvidelse.4,19

Lige Peters et al.2’s første rapport om syndromet er mange artikler om CSW afhængige af kliniske indtryk af volumenudtømning. Nefrologer ved, hvor vanskelig en bestemmelse dette kan være. Kun få offentliggjorte rapporter beskriver i detaljer de kliniske fund, der understøtter en diagnose af hypovolæmi. Blodtryksværdier er sjældent medtaget. Målinger af det centralvenøse tryk er blevet guldstandarden i den neurokirurgiske litteratur; et centralvenøst tryk på mindre end 5 cm H2O siges at være uforeneligt med SIADH og diagnostisk for CSW.11 Det centralvenøse tryk måles imidlertid sjældent i SIADH uden neurologisk sygdom, og det centralvenøse tryk har vist sig at være en dårlig markør for hjertets fyldningstryk.20

Plasmaniveauer af argininvasopressin og natriuretiske peptider giver kun lidt hjælp. Både CSW og SIADH er forbundet med den ikke-osmotiske frigivelse af vasopressin. Ved SIADH stiger natriuretisk peptidniveauet som reaktion på overfyldning af det arterielle kredsløb med vand,21 en reaktion, der ikke kan skelnes fra sekretion fremkaldt af en hjerneskade. Såkaldt hjerne-natriuretisk peptid er normalt af kardiel oprindelse; prøveudtagning fra jugularvenøs blodåre ved mistanke om CSW understøttede ikke cerebral frigivelse af peptidet.22

I mange rapporter om CSW nævnes korrektion af hyponatriæmi med salt som bevis for natriumdepletion. Enhver manøvre, der øger forholdet mellem kropselektrolyt og kropsvand, korrigerer imidlertid hyponatriæmi, uanset årsagen. Det, der mangler, er påvisningen af, at volumenudvidelse fremkalder en vanddiurese (som afspejler tabet af en volumenstimulans for vasopressin). Tværtimod fortsætter patienter med påstået CSW med at udskille koncentreret urin på trods af store mængder isotonisk saltvand. En prospektiv undersøgelse af patienter med subarachnoidalblødning viste, at isotonisk saltvand forhindrede volumenkontraktion, men forhindrede ikke hyponatriæmi.23

Traditionelle markører for volumenudtømning er ikke nyttige. Renin- og aldosteronniveauerne er typisk undertrykt, men disse fund er blevet tilskrevet en reduktion af den sympatiske tone og/eller undertrykt sekretion af natriuretiske peptider.24 Derfor siges lave niveauer af disse hormoner at være årsagen til saltsvind snarere end svaret på volumenudvidelse. Urinsyreniveauerne er lave i både SIADH og CSW.15 I SIADH tilskrives et lavt serumurinsyreniveau volumenudvidelse. Ved CSW tilskrives det samme fund til nedsat natriumreabsorption i den proximale tubulus. En gruppe har foreslået, at responsen på urinsyreclearance på korrektion af hyponatriæmi anvendes som en diagnostisk test,15,25 men uden en guldstandard til at definere volumenudtømning har vi svært ved at acceptere denne surrogatmarkør.

Vores neurokirurgiske kolleger vil sandsynligvis fortsat tilskrive hyponatriæmi til CSW. Neurointensivister infunderer rutinemæssigt store mængder saltvand til deres patienter, og det er der en god grund til. Vasospasme og cerebral infarkt er et alvorligt problem ved subaraknoidalblødning; hyponatriæmi med tilhørende cerebralt ødem øger risikoen for denne komplikation.26 Da isotonisk saltvand hverken forebygger eller helbreder hyponatriæmi, er infusion af hypertonisk saltvand blevet rutine.27

Nephrologer vil måske være mere trygge ved en diagnose af SIADH. Men hvordan skal vi behandle SIADH, der er forbundet med intracerebral patologi? Vi mener, at enhver grad af hyponatriæmi hos en patient med en intrakraniel masselæsion eller blødning, hovedtraume, nyligt slagtilfælde eller hjerneoperation bør kræve behandling med hypertonisk saltvand. Risikoen for neurologisk forværring eller herniation hos sådanne patienter er for stor, vandrestriktion er for langsom, og isotonisk saltvand kan forværre hyponatriæmi i SIADH.28

Er der en forskel mellem CSW og SIADH? Vi tvivler på, at man kan bevise en sådan. Og hvis de er forskellige, hvilken forskel gør det så? Sandsynligvis ingen; behandlingen er den samme: salt. Da både neurokirurger og nefrologer er enige i denne tilgang, er “cerebralt saltmangel-syndrom” måske det navn, der passer bedst.

• © 2008 American Society of Nephrology