Carcinoma in situ hos en patient med erythroleukoplakia: udfordringer i diagnosen og i det terapeutiske valg
Kort titel: Carcinoma in situ i erythroleukoplakia
Willian Pecin JacomacciI; Liogi Iwaki FilhoII; Lilian Cristina Vessoni IwakiII; Mariliani Chicarelli da SilvaII; Neli PielarisiII; Vanessa Cristina VeltriniII; Rafael de Oliveira LazarinIII; Elen de Souza TolentinoIV
I Studerende på grundforløbet ved Maringá State University, Maringá-PR, Brasilien.
II DDS, MA, PhD, lektor, lektor, Institut for Tandlægevidenskab, Maringá State University, Maringá-PR, Brasilien.
III DDS, MA ansøger i tandlægevidenskab ved Maringá State University, Maringá-PR, Brasilien.
IV DDS, MA, PhD, assisterende professor, Institut for Tandpleje, Maringá State University, Maringá-PR, Brasilien.
Endereço para correspondência
ABSTRACT
En 41-årig kaukasisk mandlig ryger præsenterede en rød og hvid plak på den venstre jugalslimhinde, der tydede på oral erythroleukoplakia (OEL). Biopsi efterfulgt af mikroskopisk undersøgelse afslørede carcinoma in situ. Da OEL anses for at være en prækancerøs læsion med et højt malignt transformationspotentiale, er formålet med dette tilfælde at diskutere udfordringerne ved diagnosticering af tilstanden og valg af den mest hensigtsmæssige behandling. Diskussionen omhandler spørgsmål som f.eks. hvorvidt der er en grænse for at vælge enten en radikal eller en mere konservativ tilgang til behandlingen og betydningen af at anvende en procedure, der muliggør en mikroskopisk undersøgelse af hele læsionen. Carcinoma in situ i forbindelse med OEL gjorde behandlingsplanlægningen endnu mere kompleks i det foreliggende tilfælde. For at undgå en lemlæstende tilgang blev der foretaget flere excisioner med sikkerhedsmargener, og patienten blev instrueret om ikke at ryge. En streng 12-måneders opfølgning viser ingen tegn på recidiv af OEL.
Deskriptorer:
INTRODUKTION
Oral erythroplasi (OEL), der undertiden sammenlignes med spættet eller nodulær leukoplakia, er en rød og hvid plak med en relativt høj risiko for malign transformation.1 Tobak og alkohol er vigtige risikofaktorer, der er forbundet med dens maligne potentiale.2,3
OEL viser et højere malignt transformationspotentiale end homogene leukoplaki,2-4 hvilket delvist kan påvises ved histologiske og immunohistokemiske undersøgelser og kohortestudier. Den maligne transformationsrate for OEL varierer fra 18 % til 47 %, mens den er omkring 1-7 % for homogen tyk oral leukoplakia (OL) og 4-15 % for granulær eller verruciform OL.5 Histologisk set er OEL-læsioner karakteriseret ved epithelforandringer i form af hyperkeratose, hyperplasi, atrofi, en vis grad af epitheldysplasi, carcinoma in situ eller overfladisk invasivt carcinom. Desuden har OEL-læsioner højere mitotiske og apoptotiske indekser end homogene og nodulære OL-læsioner6.
Behandlingen af potentielt maligne lidelser kan være en udfordring. Klinisk behandling består af eliminering af risikofaktorer,7 opfølgning,8 brug af retinoider,9 vitamin A, C, E, ketorolac, celecoxib, grøn te, fenretinid, lycopen10 og fotodynamisk terapi.5,11-14 Kirurgisk behandling består af fjernelse af læsioner, kryokirurgi og laserablation.15
Målene med denne undersøgelse var (1) at rapportere de kliniske og histologiske detaljer om OEL på jugalslimhinden, og (2) at gennemgå litteraturen vedrørende OEL’s demografiske, kliniske og histologiske træk samt prognose og behandling.
CASE REPORT
En 41-årig kaukasisk mandlig ryger henvendte sig til Oral Medicine Clinic of the State University of Maringá, Brasilien, og rapporterede en asymptomatisk læsion på venstre side af den jugale slimhinde med ukendt udviklingstidspunkt. Intraoral undersøgelse viste et rødt plak nær præmolarområdet og et hvidt nodulært plak omkring molarområdet (fig. 1).
Den formodede diagnose var enten OEL eller pladecellekarcinom. Der blev udtaget biopsiprøver fra den mere bagvedliggende hvide nodulære region og fra den mere forreste røde region.
Histopatologisk undersøgelse ved hjælp af hæmatoxylin- og eosinfarvning afslørede hyperkeratose og atrofi med fokalt carcinoma in situ i det mere anteriore røde område, hvilket var foreneligt med carcinoma in situ i OEL. Undersøgelsen afslørede også hyperkeratose med moderat dysplasi i det mere bagvedliggende hvide område, hvilket er foreneligt med diagnosen OL. Det stratificerede pladeepitel, der dækker slimhinden, udviste varierende grader af orto- og parakeratose, med rhomboide kamceller, der viste hyperkromatisme og pleomorfisme i ca. halvdelen af epitheltykkelsen. Et mindre område viste imidlertid mere tydelige dysplastiske træk i hele epitelet, men uden tegn på et infiltrativt mønster (fig. 2A). Karakteristikken bestod af uorganiseret og ændret stratificering, dråbeprojektioner vekslende med atrofi (fig. 2A og 2B), et usædvanligt nukleocytoplasmatisk forhold, hyperkromatisme, pleomorfi, tab af intercellulær adhæsion med sjældne mitotiske figurer (fig. 2C) og dyskeratotiske foci (fig. 2D). Det bindevæv, der ligger under disse områder, viste mere intense inflammatoriske ændringer.
De kliniske og mikroskopiske træk var i overensstemmelse med en diagnose af OEL associeret med et fokalt carcinoma in situ. På dette stadium fik patienten en grundig forklaring om sine behandlingsmuligheder: (1) han kunne blive henvist til en hals- og hovedkirurg, som sandsynligvis ville anvende en invasiv tilgang, eventuelt i forbindelse med strålebehandling; (2) han kunne gennemgå ambulant behandling på Oral Medicine Clinic med en mere konservativ tilgang, der ville bevare både æstetiske og funktionelle aspekter. Patienten valgte den anden mulighed og underskrev den relevante formular med informeret samtykke (bilag A).
På grund af læsionens omfattende størrelse og det faktum, at en enkelt stor excision kunne begrænse mundbevægelserne, bestod de kirurgiske procedurer af tre multiple excisioner med en skalpel, udført inden for en periode på 2 måneder med et interval på 30 dage mellem hver procedure. På grund af tilstedeværelsen af carcinoma in situ i det røde område bestod den første procedure i en fuldstændig excision af hele dette område samt af en del af det hvide område af læsionen med en sikkerhedsmargin på 5 mm (fig. 4). Desuden blev patienten instrueret om at holde op med at ryge.
Den kliniske undersøgelse en måned efter den første excision viste en hvid plak, der tydede på leukoplaki (Fig. 4A). Den anden excision blev derefter foretaget (Fig. 4B), og den mikroskopiske undersøgelse viste diskrete til moderate atypier (Fig. 4C). Intraoral undersøgelse to måneder efter den første excision viste en lille hvid plak endnu mere posteriort placeret end tidligere (fig. 4D). Derefter blev den tredje excision foretaget (fig. 4E), som afslørede diskrete atypier (fig. 4F). Både den anden og tredje excision blev udført i den mere posteriore molarregion med den samme sikkerhedsmargin på 5 mm. Vævet fra disse to excisioner var foreneligt med leukoplakier uden tegn på malign transformation (fig. 4C, fig. 4F).
Patienten er holdt op med at ryge og er under streng opfølgning, idet han er blevet set ugentligt i de første tre måneder, månedligt op til et år og derefter hver tredje måned. Der blev ikke observeret tegn på recidiv 15 dage efter den tredje og sidste excision, hvilket blev bekræftet ved opfølgningsbesøget efter 12 måneder (Fig. 5).
DISKUSSION
OEL betragtes som en ikke-homogen leukoplakia med blandede hvide og røde plaques og har en høj risiko for malign transformation.2-4 De røde eller erytroplakier synes at være mere tilbøjelige til at undergå dysplastiske forandringer end de hvide hyperkeratotiske områder7 , som det blev fundet i dette tilfælde, idet de mest atypiske celler blev observeret i det røde område. Yen et al. (2008)16 fandt, at betelquid- og cigaretbrug resulterede i en 42,2 % risiko for at udvikle leukoplakier og en 95,0 % risiko for at udvikle OEL efter 20 års opfølgning. Patienten i det foreliggende tilfælde havde røget ca. ti cigaretter om dagen i 20 år, og den indledende biopsi afslørede carcinoma in situ i forbindelse med OEL.
Da behandlingsmodaliteterne for OEL er variable, kan det være en udfordring at vælge den rette behandling. I betragtning af dens udviklingsstadie og dens høje maligne potentiale kan man spørge sig selv, om behandlingen skal være enten konservativ eller invasiv. For at verificere de mest anvendte behandlingsmodaliteter gennemgik vi litteraturen om dette spørgsmål. Kilderne var Medline- og Lilacs-databaserne, teksterne skulle være skrevet på engelsk, og søgetermerne var oral AND nonhomogeneous OR no homogeneous AND leukoplakia OR erythroleukoplakia. Ikke-homogen leukoplakia blev anvendt, da mange forfattere betragter det som et synonym for erythroleukoplakia. Der blev fundet otte undersøgelser om behandling af OEL,5,7,14,14,16-19 offentliggjort mellem 1987 og 2010. Af de i alt 226 tilfælde blev 211 behandlet ved hjælp af en klinisk tilgang (fotodynamisk terapi og klinisk opfølgning), og 15 blev behandlet med kirurgisk excision (tabel 1).
Med hensyn til den kliniske tilgang anvendes fotodynamisk terapi (PDT) til behandling af potentielt maligne lidelser, fordi den er ikke-invasiv, tolereres godt af patienterne, kan anvendes gentagne gange uden kumulative bivirkninger og resulterer i ringe ardannelse. 5,11,13,14 Denne teknik har imidlertid vist varierende succes, inkonsekvente opfølgningsresultater og recidiv.17 Faktisk kan recidiv af sygdommen ved hjælp af PDT variere mellem 21 %5 og 29 %14.
En dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse 17 viste, at A-vitamin og betacaroten, der begge anvendes alene, viste bedre resultater på homogene leukoplakias og mindre læsioner. Anvendelsen af enten A-vitamin eller betacaroten var således tvivlsom i det foreliggende tilfælde på grund af læsionens størrelse og det tilknyttede carcinoma in situ.
Den traditionelle behandling af OEL består i dens komplette excision,15,21,22 især for læsioner med svær dysplasi.21,22 Komplet excision muliggør en histologisk analyse af hele læsionen, hvilket kan afsløre ændringer, der ikke var diagnosticeret i den præoperative biopsi.8 Desuden har langtidsundersøgelser så vidt vides endnu ikke påvist, om der forekommer recidiv efter ikke-kirurgisk behandling.20,23 To ud af de otte gennemgåede undersøgelser anvendte kirurgisk excision til behandling af OEL,8,19 med recidivrater, der varierede fra 10,1 %19 til 20 %8.
I nærværende undersøgelse blev der valgt en kirurgisk fremgangsmåde, da biopsien havde afsløret en indledende malign transformation. Desuden blev der valgt flere excisioner forbundet med sikkerhedsmarginer på grund af læsionens store størrelse, for et stort sår kunne begrænse mundbevægelser og komplicere den postoperative genopretning. Denne mulighed tillod også supplerende mikroskopiske undersøgelser, som afslørede forskellige grader af atypi, hvilket var styrende for behandlingen. Under de kirurgiske indgreb blev der lagt særlig vægt på ikke at dække parotisgangens åbning for at undgå kirtelatrofi og undgå yderligere komplikationer som f.eks. mucocele eller reduktion af spytstrømmen. Såret blev lukket ved direkte tilnærmelse af margenerne, hvilket gav mulighed for første intentionel heling og ingen væsentlig reduktion af mundåbningen.
Vedtofte et al (1987)8 anfører, at slimhindedefekt forårsaget af excisioner kan repareres ved anden intention eller lukkes ved hjælp af andre teknikker, f.eks. direkte approximation af sårrandene, transposition ved hjælp af en lokal slimhindeflap, fri slimhindetransplantation og fri spalthudstransplantation. Så vidt vi ved, findes der ingen undersøgelse, hvor der er anvendt alloplastiske transplantater på potentielt maligne læsioner, hvis behandling kan forårsage store defekter. Selv om transplantater kan anvendes til at genoprette brede operationssteder, som flere forfattere anbefaler,8,24 kan de blive inficeret af Candida sp, undergå postoperativ kontraktion, deformiteter og maskere tidlige tegn på recidiv8.
Laser- og kryoterapi kan anvendes alene eller i forbindelse med traditionelle kirurgiske metoder til behandling af OEL. Cantarelli Morosolli et al. (2006)7 rapporterer om et vellykket tilfælde af sygdommen, der er behandlet med excision og kuldioxidlaserstråling. Kohortestudier har vist, at laserkirurgi spiller en vigtig rolle i diagnosticering og behandling af de potentielt maligne læsioner.10,18,25,26 Brugen af kryokirurgi, selv om den er rapporteret i litteraturen,9 har sammen med laserablation den store ulempe, at hele læsionen ikke er til rådighed til histologisk undersøgelse.27,28 Desuden forårsager kryoterapi betydelig postoperativ smerte og hævelse, og potentielt maligne læsioner ødelægges sjældent fuldstændigt.10
Vedtofte et al. (1987)8 fandt, at præmaligne læsioner, der blev behandlet ved kirurgisk excision, viste en generel tilbagefaldsrate på 20 %, som ofte blev diagnosticeret inden for det første postoperative år. De fleste OEL-recidiv blev fundet i de områder, der støder op til den tidligere behandlede læsion. Recidivet af erythroplakier og verrucous leukoplakier var henholdsvis 40 % og 55,6 %. Leukoplakier viste ingen recidiv. To tilfælde af OEL transformerede sig til karcinom, samt et tilfælde af verrucøs leukoplakia. Recidiv af potentielt maligne læsioner lå ofte ved siden af den udskårne læsion, muligvis fordi sikkerhedsmargenen på 3-5 mm ikke fjernede hele det patologisk ændrede væv. Forfatterne mener, at kirurgisk excision er en tilfredsstillende behandling af potentielt maligne læsioner, og understreger vigtigheden af at anvende en teknik, der muliggør histologisk undersøgelse af hele læsionen.
Svære vanskeligheder med at bestemme den nøjagtige margin af en læsion er særligt hyppige for erythroplakier eller OEL,8 hvilket kan forklare den høje recidivrate for disse læsioner. For at undgå at efterlade patologisk væv på operationsstedet og minimere risikoen for recidiv valgte man i denne undersøgelse at foretage flere excisioner. Mundbevægelserne er normale, og der er ingen tegn på recidiv. Desuden reduceres risikoen for recidiv og malign transformation ved fjernelse af risikofaktorer som f.eks. ophør med tobak og alkohol. Patienten blev instrueret om at holde op med at ryge, og han holdt op med at ryge og er i øjeblikket under streng opfølgning.
I den foreliggende rapport blev der foreslået en konservativ modalitet for kirurgisk behandling af OEL. Selv om det stadig er en kirurgisk procedure, er den minimalt invasiv sammenlignet med de traditionelle tilgange, der anvendes af både hoved- og halskirurger og onkologer. Deres typiske fremgangsmåde består af mere radikale og omfattende excisioner, der normalt resulterer i lemlæstelse og forringelse af både æstetisk udseende og funktion. Det er vanskeligt at beslutte, om man skal vælge en radikal eller en mere konservativ tilgang, da forskningen indtil videre ikke har fastlagt en fælles protokol for håndtering af sådanne tilfælde. Valget af behandling af tilfælde som det foreliggende kræver en omhyggelig vurdering af de individuelle omstændigheder, idet der tages hensyn til graden af celleatypi, læsionens placering og adgang til den samt dens størrelse. Vi mener, at disse læsioner i princippet ikke bør behandles som maligniteter, hvilket gør det muligt at undgå den rutinemæssige protokol med store resektioner og adjuvante behandlinger som f.eks. strålebehandling. Desuden mener vi, at man skal huske på, at carcinoma in situ ikke er invasivt. Hvis det fjernes kirurgisk sammen med ophør af risikofaktorer som f.eks. tobak og konstant overvågning, kan det føre til en vellykket behandling. Desuden gav flere operationer mulighed for flere mikroskopiske undersøgelser, hvilket gav patienten et mere betryggende perspektiv og sikkerhed for, at der ikke var ondartede celler i området.
REFERÊNCIAS
1. Küffer R, Lombardi T. Premaligne læsioner i mundslimhinden. En diskussion om placeringen af oral intraepithelial neoplasi (OIN). Oral Oncol. 2002;38:125-30.
2. Van der Waal I. Potentielt maligne sygdomme i den orale og oropharyngeale slimhinde; terminologi, klassifikation og nuværende behandlingskoncepter. Oral Oncol. 2009;45:317-23.
3. Van der Waal I. Potentielt maligne sygdomme i den orale og oropharyngeale slimhinde; nuværende behandlingskoncepter. Oral Oncol. 2010;46423-5.
4. Warnakulasuriya S, Johnson NW, van der Waal I. Nomenklatur og klassifikation af potentielt maligne sygdomme i den orale slimhinde. J Oral Pathol Med. 2007;36:575-80.
5. Yu CH, Lin HP, Chen HM, Yang H, Wang YP, Chiang CP. Sammenligning af de kliniske resultater af oral erythroleukoplakia behandlet med fotodynamisk terapi ved hjælp af enten lysemitterende diode eller laserlys. Lasers Surg Med. 2009;41:628- 33.
6. Kövesi G, Szende B. Ændringer i apoptose og mitotisk indeks, p53- og Ki67-ekspression i forskellige typer af oral leukoplakia. Onkologi. 2003;65:331-6.
7. Cantarelli Morosolli AR, Schubert MM, Niccoli- Filho W. Kirurgisk behandling af erythroleukoplakier i underlæben med kuldioxidlaserstråling. Lasers Med Sci. 2006;21:181-4.
8. Vedtofte P, Holmstrup P, Hjørting-Hansen E, Pindborg JJ. Kirurgisk behandling af præmaligne læsioner i den orale slimhinde. Int J Oral Maxillofac Surg. 1987;16;16:656-64.
10. Thomson P. Oral prækancer – diagnosticering og behandling af potentielt ondartede lidelser. Hoboken: Wiley-Blackwell: 2012; s. 107-136.
11. Dolmans DE, Fukumura D, Jain RK. Fotodynamisk behandling af kræft. Nat Rev Cancer. 2003;3:380-7.
12. Lee MR, Ryman W. Erythroplasia of Queyrat behandlet med topisk fotodynamisk terapi med methylaminolevulinat. Australas J Dermatol. 2005;46:196-8.
13. Chen HM, Yu CH, Tsai T, Hsu YH, Kuo RC, Chiang CP. Topisk 5-aminolevulinsyremedieret fotodynamisk behandling af oral verrucøs hyperplasi, oral leukoplaki og oral erythroleukoplaki. Photodiagn Photodyn Ther. 2007;4:44-52.
14. Lin HP, Chen HM, Yu CH, Yang H, Wang YP, Chiang CP. Topisk fotodynamisk terapi er meget effektiv til oral verrucous hyperplasi og oral erythroleukoplakia. J Oral Pathol Med. 2010;39:624-30.
15. Reichart PA, Philipsen P. Oral erythroplakia: en gennemgang. Oral Oncol. 2005; 41:551-61.
16. Yen AM, Chen SC, Chen SC, Chang SH, Chen TH. Virkningen af betel quid og cigaret på multistaters progression af oral præ-malignitet. J Oral Pathol Med. 2008;37: 417-22.
17. Sankaranarayanan R, Mathew B, Varghese C, Sudhakaran PR, Menon V, Jayadeep A, Nair MK, Mathews C, Mahalingam TR, Balaram P, Nair PP. Kemoprævention af oral leukoplakia med A-vitamin og betacaroten: en vurdering. Oral Oncol 1997; 33: 231-6.
18. Schoelch ML, Sekandari N, Regezi JA, Silverman S Jr. Laserbehandling af oral leukoplakias: en opfølgningsundersøgelse af 70 patienter. Laryngoscope 1999; 109: 949-53.
19. Pandey M, Thomas G, Somanathan T, Sankaranarayanan R, Abraham EK, Jacob BJ, Mathew B. Evaluation of surgical excision of nonhomogeneous oral leukoplakia in a screening intervention trial, Kerala, India. Oral Oncol. 2001;37:103-9.
20. Spinola Ribeiro A, Ribeiro Salles P, da Silva TA, Alves Mesquita R. A Review of the nonsurgical treatment of oral leukoplakia. Int J Dent 2010; Artikel ID 186018, 10 sider, 2010. doi:10.1155/2010/186018.
21. Marley JJ, Cowan CG, Lamey PJ, Linden GJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KA. Behandling af potentielt maligne orale slimhindelæsioner af konsulenter i Det Forenede Kongeriges mund-, kæbe- og kæbekirurgiske læger. Br J Oral Maxillofac Surg. 1996;34:28-36.
22. Marley JJ, Linden GJ, Cowan CG, Lamey PJ, Johnson NW, Warnakulasuriya KAAS, Scully C. A comparison of the management of potentially malignant oral mucosa lesions by oral medicine practitioners and oral and maxillofacial surgeons in the UK. J Oral Pathol Med. 1998;27: 489-95.
23. Lodi G, Sardella A, Bez C, Demarosi F, Carrasi A. Intervaller til behandling af oral leukoplakia. Cochrane Database Syst Ver. 2006;4:CD001929.
24. Frame JW, Das Gupta AR, Dalton GA, Evans EH. Anvendelse af kuldioxidlaser til behandling af præmaligne læsioner i den orale slimhinde. J Laryngol Otol. 1984;98:1251-60.
25. Stocker J, Thomson PJ, Hamadah O. Laserkirurgi i oral onkologi – erfaringerne fra Newcastle. The Surgeon 2005; Suppl 3: S32-33.
26. Hamadah O, Thomson PJ. Faktorer, der påvirker kuldioxidlaserbehandling af oral prækancer: en patientkohorteundersøgelse. Lasers Surg Med 2009; 41: 17-25.
28. Sako K, Marchetta FC, Hayes RL Kryoterapi af intraoral leukoplakia. Am. J. Surg. 1972: 124:124:482-4.