Avandia

Bivirkninger

De følgende bivirkninger er beskrevet mere detaljeret andetsteds i mærkningen:

• Hjertesvigt
• Væsentlige uønskede kardiovaskulære hændelser
• Ødem
• Vægtøgning
• Vægtøgning
• Hepatiske virkninger
• Makulært ødem
• Frakturer
• Hæmatologiske virkninger
• Ovul ati on

Erfaring med kliniske forsøg

Da kliniske forsøg udføres under meget varierende forhold, bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et lægemiddel, kan ikke sammenlignes direkte med antallet af bivirkninger, der er observeret i kliniske forsøg med et andet lægemiddel, og afspejler muligvis ikke det antal bivirkninger, der er observeret i praksis.

Voksen

I kliniske forsøg er ca. 9.900 patienter med type 2-diabetes blevet behandlet med AVANDIA.

Korttidsforsøg med AVANDIA som monoterapi og i kombination med andre hypoglykæmiske midler: Incidensen og typerne af bivirkninger, der er rapporteret i kliniske korttidsforsøg med AVANDIA som monoterapi, er vist i tabel 3.

Tabel 3: Bivirkninger (≥5% i nogen behandlingsgruppe) rapporteret af patienter i kortvarige dobbeltblinde kliniske forsøg med AVANDIA som monoterapi

Samlet set var typerne af bivirkninger uden hensyn til kausalitet rapporteret, når AVANDIA blev anvendt i kombination med en sulfonylurinstof eller metformin, svarende til dem under monoterapi med AVANDIA.

Hændelser med anæmi og ødemer havde tendens til at blive rapporteret hyppigere ved højere doser og var generelt milde til moderate i sværhedsgrad og krævede normalt ikke afbrydelse af behandlingen med AVANDIA.

I dobbeltblindede forsøg blev anæmi rapporteret hos 1,9 % af patienterne, der fik AVANDIA som monoterapi sammenlignet med 0,7 % på placebo, 0,6 % på sulfonylurinstoffer og 2,2 % på metformin. Der var flere rapporter om anæmi hos patienter, der blev behandlet med en kombination af AVANDIA og metformin (7,1 %) og med en kombination af AVANDIA og en sulfonylurinstof plus metformin (6,7 %) sammenlignet med monoterapi med AVANDIA eller i kombination med en sulfonylurinstof (2,3 %). Lavere hæmoglobin/hematokritniveauer før behandling hos patienter, der var indskrevet i de kliniske forsøg med metforminkombination, kan have bidraget til den højere rapporteringsrate af anæmi i disse forsøg.

I kliniske forsøg blev ødemer rapporteret hos 4,8 % af patienter, der fik AVANDIA som monoterapi sammenlignet med 1,3 % på placebo, 1,0 % på sulfonylurinstoffer og 2,2 % på metformin. Rapporteringsraten af ødemer var højere for AVANDIA 8 mg i sulfonylurinstofkombinationer (12,4 %) sammenlignet med andre kombinationer, med undtagelse af insulin. Ødemer blev rapporteret hos 14,7 % af patienterne, der fik AVANDIA i insulinkombinationsforsøgene sammenlignet med 5,4 % på insulin alene. Rapporter om nyopstået eller forværring af kongestiv hjertesvigt forekom med en hyppighed på 1 % for insulin alene og 2 % (4 mg) og 3 % (8 mg)for insulin i kombination med AVANDIA .

I kontrollerede kombinationsbehandlingsforsøg med sulfonylurinstoffer blev der rapporteret milde til moderate hypoglykæmiske symptomer, som synes at være doseringsrelaterede. Kun få patienter blev trukket tilbage på grund af hypoglykæmi ( < 1 %)og få episoder af hypoglykæmi blev betragtet som alvorlige ( < 1 %)Hypoglykæmi var den hyppigst rapporterede bivirkning i kombinationsforsøgene med fast doseret insulin, selv om kun få patienter blev trukket tilbage på grund af hypoglykæmi (4 ud af 408 for AVANDIA plus insulin og 1 ud af 203 for insulin alene). Hypo-glykæmi, bekræftet ved en kapillær blodglukosekoncentration ≤ 50 mg/dL, var 6 % for insulin alene og 12 % (4 mg) og 14 % (8 mg) for insulin i kombination med AVANDIA.

Langtidsforsøg med AVANDIA som monoterapi: Et 4- til 6-års forsøg (ADOPT) sammenlignede brugen af AVANDIA (n = 1.456), glyburid (n = 1.441) og metformin (n = 1.454) som monoterapi hos patienter, der for nylig blev diagnosticeret med type 2-diabetes, og som ikke tidligere var behandlet med antidiabetisk medicin. Tabel 4 præsenterer bivirkninger uden hensyntagen til kausalitet; raterne er udtrykt pr. 100 patientår (PY) eksponering for at tage højde for forskellene i eksponering for forsøgsmedicin på tværs af de 3 behandlingsgrupper.

I ADOPT blev der rapporteret om frakturer hos et større antal kvinder, der blev behandlet med AVANDIA (9,3 %, 2,7/100 patientår) sammenlignet medglyburid (3,5 %, 1,3/100 patientår) eller metformin (5,1 %, 1,5/100 patientår). Størstedelen af frakturerne hos de kvinder, der fik rosiglitazon, blev rapporteret i overarm, hånd og fod. Den observerede forekomst af frakturer hos kvindelige patienter var ens blandt de 3 behandlingsgrupper.

Tabel 4: Uønskede hændelser under behandlingen i enhver behandlingsgruppe rapporteret i et 4- til 6-årigt klinisk forsøg med AVANDIA som monoterapi (ADOPT)

Langtidsforsøg med AVANDIA som kombinationsbehandling(RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) var et multicenter, randomiseret, åbent, non-inferioritetsforsøg hos personer med type 2-diabetes, der var utilstrækkeligt kontrolleret på maksimale doser af metformin eller sulfonylurinstof (glyburid, gliclazid, orglimepirid) for at sammenligne tiden til at nå det kombinerede kardiovaskulære endepunkt – kardiovaskulær død eller kardiovaskulær hospitalsindlæggelse – mellem patienter, der er randomiseret til tilføjelse af AVANDIA versus metformin eller sulfonylurinstof. Forsøget omfattede patienter, der ikke har fået succes med metformin eller sulfonylurea monoterapi; de, der ikke fik succes med metformin (n = 2 222), blev randomiseret til at modtage enten AVANDIA som tillægsbehandling (n = 1 117) eller sulfonylurea som tillæg (n = 1 105), og de, der ikke fik succes med sulfonylurea (n = 2 225), blev randomiseret til at modtage enten AVANDIA som tillægsbehandling (n = 1 103) eller metformin som tillæg (n = 1 122). Patienterne blev behandlet med henblik på at opnå HbA1c ≤ 7 % i hele forsøget.

Den gennemsnitlige alder af patienterne i dette forsøg var 58 år, 52 % var mænd, og den gennemsnitlige varighed af opfølgningen var 5,5 år. AVANDIApåviste ikke-inferioritet i forhold til aktiv kontrol for det primære endepunkt kardiovaskulær hospitalsindlæggelse eller kardiovaskulær død (HR 0,99, 95% CI:0,85-1,16). Der var ingen signifikante forskelle mellem grupperne for sekundære endepunkter med undtagelse af kongestiv hjertesvigt (se tabel 5). Forekomsten af kongestiv hjertesvigt var signifikant større blandt patienterrandomiseret til AVANDIA.

Tabel 5: Kardiovaskulære (CV) resultater for RECORDTrial

Der var en øget forekomst af knoglebrud for forsøgspersonerrandomiseret til AVANDIA i tillæg til metformin eller sulfonylurinstof sammenlignet med dem, der var randomiseret til metformin plus sulfonylurinstof (8,3 % mod 5,3 %). Størstedelen af frakturer blev rapporteret i de øvre lemmer og distale nedre lemmer. Risikoen for frakturer syntes at være højere hos kvinder i forhold til kontrolgruppen (11,5 % mod 6,3 %) end hos mænd i forhold til kontrolgruppen (5,3 % mod 4,3 %). Der er behov for yderligere data for at afgøre, om der er en øget risiko for frakturer hos mænd efter en længere opfølgningsperiode.

Pædiatrisk

AVANDIA er blevet evalueret for sikkerhed i et enkelt, aktivt kontrolleret forsøg med pædiatriske patienter med type 2-diabetes, hvor 99 blev behandlet med AVANDIA og 101 blev behandlet med metformin. De hyppigste bivirkninger (>10 %) uden hensyn til kausalitet for enten AVANDIA eller metformin var hovedpine (17 % mod 14 %), kvalme (4 % mod 11 %), nasopharyngitis (3 % mod 12 %) og diarré (1 % mod 13 %). I dette forsøg blev der rapporteret et tilfælde af diabetisk ketoacidose i metformingruppen. Desuden var der 3 patienter i rosiglitazon-gruppen, som havde en FPG på ca. 300 mg/dL, 2+ ketonuri og en forhøjet aniongab.

Laboratorieafvigelser

Hæmatologisk

Sænkninger i gennemsnitlig hæmoglobin og hæmatokrit optrådte på adose-relateret vis hos voksne patienter, der blev behandlet med AVANDIA (gennemsnitlige fald i individuelle forsøg så meget som 1,0 g/dL hæmoglobin og så meget som 3,3 % hæmatokrit). Ændringerne opstod primært i løbet af de første 3 måneder efter påbegyndelse af behandling med AVANDIA eller efter en dosisforøgelse af AVANDIA. Tidsforløbet og størrelsen af faldet var ens hos patienter, der blev behandlet med en kombination af AVANDIA og andre hypoglykæmiske midler eller monoterapi medAVANDIA. Hæmoglobin- og hæmatokritniveauerne før behandling var lavere hos patienterne i kombinationsforsøg med metformin og kan have bidraget til den højere indberetningsrate af anæmi. I et enkelt forsøg med pædiatriske patienter blev der rapporteret om fald i hæmoglobin og hæmatokrit (gennemsnitlige fald på henholdsvis 0,29 g/dL og 0,95 %). Der er også rapporteret om små fald i hæmoglobin og hæmatokrit hos pædiatriske patienter, der er behandlet med AVANDIA. Antallet af hvide blodlegemer faldt også lidt hos voksne patienter, der blev behandlet med AVANDIA. Fald i de hæmatologiske parametre kan være relateret til øget plasmavolumen observeret ved behandling med AVANDIA.

Lipider

Ændringer i serumlipider er blevet observeret efter behandling med AVANDIA hos voksne . Der blev rapporteret små ændringer i serumlipidparametre hos børn, der blev behandlet med AVANDIA i 24 uger.

Serumtransaminase-niveauer

I kliniske forsøg før godkendelse på 4.598 patienter behandlet med AVANDIA (3.600 patientår) og i et langtidsforsøg over 4 til 6 år på 1.456 patienter behandlet med AVANDIA (4.954 patientår) var der ingen tegn på lægemiddelinduceret hepatotoksicitet.

I kontrollerede forsøg før godkendelsen havde 0,2 % af de patienter, der blev behandlet med AVANDIA, forhøjelser af ALT >3 gange den øvre grænse for normalen sammenlignet med 0,2 % på placebo og 0,5 % på aktive sammenligningsstoffer. ALT-forhøjelserne hos patienter, der blev behandlet med AVANDIA, var reversible. Hyperbilirubinæmi blev fundet hos 0,3 % af patienterne behandlet med AVANDIA sammenlignet med 0,9 % behandlet med placebo og 1 % hos patienter behandlet med aktive komparatorer. I kliniske forsøg før godkendelsen var der ingen tilfælde af idiosynkratiske lægemiddelreaktioner, der førte til leversvigt.

I RECORD-forsøget havde patienter randomiseret til AVANDIA i tillæg til metformin eller sulfonylurinstof (10.849 patientår eksponering) og tometformin plus sulfonylurinstof (10.209 patientår eksponering) en rate af ALT-stigning til ≥3X den øvre grænse for normal på ca. 0.2 og 0,3 pr. 100 patientår eksponering.

Erfaring efter markedsføring

I tillæg til bivirkninger rapporteret fra kliniske forsøg er de nedenfor beskrevne hændelser blevet identificeret under anvendelse af AVANDIA efter godkendelse. Da disse hændelser er rapporteret frivilligt fra en population af ukendt størrelse, er det ikke muligt at foretage et pålideligt skøn over deres hyppighed eller altid at fastslå en årsagssammenhæng med lægemiddeleksponeringen.

I patienter, der modtager thiazolidinedionbehandling, er alvorlige bivirkninger med eller uden dødelig udgang, der potentielt er relateret til volumenudvidelse (f.eks, kongestivt hjertesvigt, lungeødem og pleuraeffusioner) er blevet rapporteret.

Der er rapporteret efter markedsføring af AVANDIA om hepatitis, leverenzymforhøjelser til 3 eller flere gange den øvre grænse for normale værdier og leversvigt med og uden dødelig udgang, selv om årsagssammenhængen ikke er blevet fastslået.

Der er rapporter efter markedsføring med AVANDIA om udslæt, pruritus, urticaria, angioødem, anafylaktisk reaktion, Stevens-Johnsonsyndrom.

Læs hele FDA’s indlægsseddel for Avandia (Rosiglitazonmaleat)