Anatomi og fysiologi II

Dette afsnit handler om, hvordan immunforsvaret går galt. Når det går amok, og bliver for svagt eller for stærkt, fører det til en sygdomstilstand. De faktorer, der opretholder immunologisk homøostase, er komplekse og ufuldstændigt forstået.

Immundefekter

Som du har set, er immunsystemet ret komplekst. Det har mange veje, der bruger mange celletyper og signaler. Fordi det er så komplekst, er der mange måder, hvorpå det kan gå galt. Arvelige immundefekter opstår på grund af genmutationer, der påvirker specifikke komponenter i immunforsvaret. Der findes også erhvervede immundefekter med potentielt ødelæggende virkninger på immunsystemet, som f.eks. HIV.

Arvelige immundefekter

En liste over alle arvelige immundefekter ligger langt uden for rammerne af denne bog. Listen er næsten lige så lang som listen over celler, proteiner og signalmolekyler i selve immunsystemet. Nogle mangler, f.eks. for komplement, forårsager kun en højere modtagelighed over for nogle gramnegative bakterier. Andre er mere alvorlige i deres konsekvenser. Den alvorligste af de arvelige immundefekter er uden tvivl svær kombineret immundefekt (SCID). Denne sygdom er kompleks, fordi den er forårsaget af mange forskellige genetiske defekter. Det, der samler dem, er, at både B- og T-cellearmen af det adaptive immunforsvar er påvirket.

Børn med denne sygdom dør normalt af opportunistiske infektioner inden for deres første leveår, medmindre de får en knoglemarvstransplantation. En sådan procedure var endnu ikke blevet perfektioneret for David Vetter, “drengen i boblen”, som blev behandlet for SCID ved at skulle leve næsten hele sit liv i en steril plastikkokon i de 12 år, før han døde af infektion i 1984. En af de egenskaber, der gør, at knoglemarvstransplantationer fungerer så godt, som de gør, er de hæmatopoietiske stamcellers evne til at formere sig i knoglemarven. Kun en lille mængde knoglemarv fra en sund donor gives intravenøst til modtageren. Det finder selv vej til knoglen, hvor det befolker den og i sidste ende genopbygger patientens immunsystem, som normalt er ødelagt på forhånd ved behandling med stråling eller kemoterapeutiske lægemidler.

Nye behandlinger for SCID ved hjælp af genterapi, hvor der indsættes ikke-defekte gener i celler taget fra patienten og gives tilbage, har den fordel, at der ikke er behov for det vævsmatch, der kræves for standardtransplantationer. Selv om det ikke er en standardbehandling, er denne fremgangsmåde lovende, især for dem, hvor standardknoglemarvstransplantation har slået fejl.

Human Immunodeficiency Virus/AIDS

Og selv om mange vira forårsager undertrykkelse af immunsystemet, er der kun én, der udrydder det fuldstændigt, og det er den tidligere nævnte HIV. Det er værd at diskutere biologien bag denne virus, som kan føre til den velkendte AIDS, så man kan forstå dens fulde virkning på immunsystemet. Virussen overføres via sæd, vaginalvæske og blod og kan smitte ved risikabel seksuel adfærd og ved at intravenøse stofmisbrugere deler kanyler med hinanden. Der er undertiden, men ikke altid, influenzalignende symptomer i de første 1 til 2 uger efter smitte. Dette følges senere op af serokonversion. De anti-HIV-antistoffer, der dannes under serokonversionen, er grundlaget for de fleste indledende HIV-screeninger, der foretages i USA. Da serokonversionen tager forskelligt lang tid hos forskellige personer, gives der flere AIDS-tests med flere måneders mellemrum for at bekræfte eller udelukke muligheden for infektion.

Efter serokonversionen falder mængden af virus, der cirkulerer i blodet, og forbliver på et lavt niveau i flere år. I løbet af denne periode falder niveauet af CD4+-celler, især hjælper-T-celler, støt, indtil immunresponset på et tidspunkt er så svagt, at opportunistisk sygdom og i sidste ende døden er resultatet. CD4 er den receptor, som hiv bruger til at komme ind i T-celler og formere sig. Da CD4+ hjælpe-T-celler spiller en vigtig rolle i andre i T-celle-immunresponser og antistofresponser, bør det ikke være nogen overraskelse, at begge typer immunresponser til sidst er alvorligt kompromitteret.

Behandlingen af sygdommen består af lægemidler, der er rettet mod viralt kodede proteiner, der er nødvendige for viral replikation, men som ikke findes i normale menneskelige celler. Ved at angribe selve virussen og skåne cellerne har denne fremgangsmåde haft succes med at forlænge livet for HIV-positive personer betydeligt. På den anden side har en hiv-vaccine været 30 år under udvikling og er stadig år undervejs. Fordi viruset muterer hurtigt for at undgå immunsystemet, har forskerne ledt efter dele af viruset, der ikke ændrer sig og dermed ville være gode mål for en vaccinekandidat.

Hypersensitivitet

Ordet “hypersensitivitet” betyder simpelthen følsom over normale aktiveringsniveauer. Allergier og inflammatoriske reaktioner over for ikke-patogene miljøsubstanser er blevet observeret siden historiens begyndelse. Overfølsomhed er et medicinsk begreb, der beskriver symptomer, som man nu ved er forårsaget af immunitetsmekanismer, der ikke har noget med hinanden at gøre. Alligevel er det i denne diskussion nyttigt at bruge de fire typer af overfølsomhed som en rettesnor for at forstå disse mekanismer. Figur 1 og tabel 1 giver en oversigt over de fire typer af overfølsomhed:

Tabel 1. Komponenter i immunsystemet forårsager fire typer af overfølsomhed.
Type I: IgE-medieret overfølsomhed	Type II: IgG-medieret cytotoksisk overfølsomhed	Type III: Immunkompleksmedieret overfølsomhed	Type IV: Cellemedieret overfølsomhed
IgE er bundet til mastceller via sin Fc-del. Når et allergen binder til disse antistoffer, inducerer krydsbinding af IgE degranulering.	Cellerne ødelægges af det bundne antistof, enten ved aktivering af komplement eller af en cytotoksisk T-celle med en Fc-receptor for antistoffet (ADCC).	Antigen-antistofkomplekser deponeres i væv, hvilket medfører aktivering af komplement, som tiltrækker neutrofile til stedet.	Th1-celler udskiller cytokiner, som aktiverer makrofager og cytotoksiske T-celler og kan forårsage ophobning af makrofager på stedet.
Forårsager lokaliseret og systemisk anafylaksi, sæsonbetingede allergier, herunder høfeber, fødevareallergier som f.eks. over for skaldyr og jordnødder, nældefeber og eksem.	Røde blodlegemer ødelægges af komplement og antistoffer under en transfusion af uoverensstemmende blodtyper eller under erythroblastosis fetalis	De mest almindelige former for immunkompleks-sygdom ses ved glomerulonefritis, reumatoid arthritis og systemisk lupus erythematosus.	De mest almindelige former er kontaktdermatitis, tuberkulinreaktion og autoimmune sygdomme som diabetes mellitus type I, multipel sklerose og reumatoid arthritis.

Bemærk, at type I-III er B-cellemedieret, mens type IV-overfølsomhed udelukkende er et T-cellefænomen.

Immediat (type I) overfølsomhed

Antigener, der forårsager allergiske reaktioner, betegnes ofte som allergener. Specificiteten af det umiddelbare overfølsomhedsrespons er baseret på bindingen af allergenspecifikke IgE til mastcelleoverfladen. Processen med at producere allergenspecifikke IgE kaldes sensibilisering og er en nødvendig forudsætning for, at symptomerne på umiddelbar overfølsomhed kan opstå. Allergier og allergisk astma formidles af mastcelledegranulering, der skyldes krydsbinding af de antigenspecifikke IgE-molekyler på mastcellens overflade. De frigivne mediatorer har forskellige vasoaktive virkninger, som allerede er omtalt, men de vigtigste symptomer på inhalerede allergener er næseødem og løbende næse forårsaget af den øgede vaskulære permeabilitet og den øgede blodgennemstrømning i de nasale blodkar. Da disse mediatorer frigives sammen med mastcelledegranulering, er type I-overfølsomhedsreaktioner normalt hurtige og indtræder inden for få minutter, deraf betegnelsen umiddelbar overfølsomhed.

De fleste allergener er i sig selv ikke-patogene og derfor uskadelige. Nogle personer udvikler milde allergier, som normalt behandles med antihistaminer. Andre udvikler alvorlige allergier, der kan forårsage anafylaktisk chok, som potentielt kan være dødeligt inden for 20 til 30 minutter, hvis det ikke behandles. Dette fald i blodtrykket (chok) med ledsagende sammentrækninger af den glatte muskulatur i bronkierne skyldes systemisk degranulering af mastceller, når et allergen spises (f.eks. skaldyr og jordnødder), injiceres (ved et bistik eller indgift af penicillin) eller inhaleres (astma). Da adrenalin øger blodtrykket og afslapper den glatte muskulatur i bronkierne, anvendes det rutinemæssigt til at modvirke virkningerne af anafylaksi og kan være livreddende. Patienter med kendte alvorlige allergier opfordres til altid at have automatiske adrenalininjektorer med sig, især når de er væk fra let tilgængelige hospitaler.

Allergologer bruger hudtest til at identificere allergener ved type I-overfølsomhed. Ved hudtestning injiceres allergenekstrakter i epidermis, og et positivt resultat i form af en blød, bleg hævelse på stedet omgivet af en rød zone (kaldet wheal- og flare-reaktionen), forårsaget af frigivelse af histamin og granulatmediatorer, indtræder normalt inden for 30 minutter. Den bløde midte skyldes væske, der løber ud fra blodkarrene, og rødmen skyldes den øgede blodgennemstrømning til området, som skyldes udvidelsen af de lokale blodkar på stedet.

Type II- og type III-overfølsomhed

Type II-overfølsomhed, som indebærer IgG-medieret lysis af celler ved hjælp af komplementproteiner, forekommer under fejlmatchede blodtransfusioner og blodkompatibilitetssygdomme såsom erythroblastosis fetalis (se afsnittet om transplantation). Type III-overfølsomhed forekommer ved sygdomme som f.eks. systemisk lupus erythematosus, hvor opløselige antigener, for det meste DNA og andet materiale fra kernen, og antistoffer ophobes i blodet i en sådan grad, at antigenet og antistoffet udfældes langs blodkarforingen. Disse immunkomplekser sætter sig ofte fast i nyrerne, leddene og andre organer, hvor de kan aktivere komplementproteiner og forårsage betændelse.

Delayed (Type IV) Hypersensitivity

Delayed hypersensitivity, eller type IV hypersensitivitet, er grundlæggende et standard cellulært immunforsvar. Ved forsinket overfølsomhed kaldes den første eksponering for et antigen for sensibilisering, således at der ved fornyet eksponering opstår et sekundært cellulært respons, der udskiller cytokiner, som rekrutterer makrofager og andre fagocytter til stedet. Disse sensibiliserede T-celler, af Th1-klassen, vil også aktivere cytotoksiske T-celler. Den tid, det tager for denne reaktion at opstå, forklarer den 24 til 72 timers forsinkelse i udviklingen.

Den klassiske test for forsinket overfølsomhed er tuberkulinprøven for tuberkulose, hvor bakterieproteiner fra M. tuberculosis injiceres i huden. Et par dage senere indikeres en positiv test ved et hævet rødt område, der er hårdt at røre ved, kaldet en induration, som er en følge af det cellulære infiltrat, en ophobning af aktiverede makrofager. En positiv tuberkulinprøve betyder, at patienten har været udsat for bakterien og udviser et cellulært immunrespons over for den.

En anden type forsinket overfølsomhed er kontaktoverfølsomhed, hvor stoffer som f.eks. metallet nikkel forårsager et rødt og hævet område ved kontakt med huden. Personen skal tidligere have været sensibiliseret over for metallet. Et langt mere alvorligt tilfælde af kontaktoverfølsomhed er giftig efeu, men mange af de hårdeste symptomer på reaktionen er forbundet med giftigheden af dets olier og er ikke T-cellemedierede.

Autoimmune reaktioner

De værste tilfælde af overreaktion fra immunsystemet er autoimmune sygdomme. På en eller anden måde bryder tolerancen sammen, og immunforsvaret hos personer med disse sygdomme begynder at angribe deres egen krop og forårsager betydelig skade. Den udløsende faktor for disse sygdomme er oftest ukendt, og behandlingerne er normalt baseret på at løse symptomerne ved hjælp af immunosuppressive og antiinflammatoriske lægemidler som f.eks. steroider. Disse sygdomme kan være lokaliserede og invaliderende, som ved reumatoid arthritis, eller diffuse i kroppen med flere symptomer, der er forskellige hos forskellige personer, som det er tilfældet med systemisk lupus erythematosus.

Miljømæssige udløsende faktorer synes at spille en stor rolle i autoimmune reaktioner. En forklaring på nedbrydningen af tolerancen er, at efter visse bakterieinfektioner krydsreagerer et immunrespons mod en komponent af bakterien med et selvantigen. Denne mekanisme ses ved reumatisk feber, der er et resultat af infektion med Streptococcus-bakterier, som forårsager streptokokker i halsen. Antistofferne mod dette patogens M-protein krydsreagerer med en antigenkomponent af hjertemyosin, et vigtigt kontraktile protein i hjertet, som er afgørende for dets normale funktion. Antistoffet binder sig til disse molekyler og aktiverer komplementproteinerne, hvilket forårsager skader på hjertet, især på hjerteklapperne. På den anden side foreslår nogle teorier, at det at have flere almindelige infektionssygdomme faktisk forhindrer autoimmune reaktioner. Den kendsgerning, at autoimmune sygdomme er sjældne i lande, der har en høj forekomst af infektionssygdomme, understøtter denne idé, hvilket er endnu et eksempel på hygiejnehypotesen, der er omtalt tidligere i dette kapitel.

Der er også genetiske faktorer i autoimmune sygdomme. Nogle sygdomme er forbundet med de MHC-gener, som et individ udtrykker. Årsagen til denne sammenhæng er sandsynligvis, at hvis ens MHC-molekyler ikke er i stand til at præsentere et bestemt selvantigen, så kan den pågældende autoimmune sygdom ikke opstå. Samlet set findes der mere end 80 forskellige autoimmune sygdomme, som er et betydeligt sundhedsproblem hos ældre mennesker. Nedenstående tabel viser flere af de mest almindelige autoimmune sygdomme, de antigener, der er mål for dem, og det segment af det adaptive immunrespons, der forårsager skaden.

Tabel 2. Autoimmune sygdomme
Sygdom	Autoantigen	Symptomer
Celiakisygdom	Tvæv transglutaminase	Skader på tyndtarmen
Diabetes mellitus type I	Beta-celler i pancreas	Lav insulinproduktion; manglende evne til at regulere serumglukose
Graves’ sygdom	Thyreoidea-stimulerende hormonreceptor (antistof blokerer receptor)	Hyperthyroidisme
Hashimoto’s thyroiditis	Thyreoidea-stimulerende hormonreceptor (antistof efterligner hormon og stimulerer receptor)	Hypothyroidisme
	Lupus erythematosus	Nukleært DNA og proteiner	Skader i mange kropssystemer
Myasthenia gravis	Acetylcholin receptor i neuromuskulære krydsninger	Debilitær muskelsvaghed
Rheumatoid arthritis	Genkapselantigener	Kronisk inflammation i leddene

Kapitelgennemgang

Immunresponset kan være under-reaktiv eller over-reaktiv. Undertrykt immunitet kan skyldes arvelige genetiske defekter eller ved erhvervelse af virus. Overreaktive immunreaktioner omfatter overfølsomhederne: B-celle- og T-celle-medierede immunresponser, der er designet til at kontrollere patogener, men som fører til symptomer eller medicinske komplikationer. De værste tilfælde af overreaktive immunreaktioner er autoimmune sygdomme, hvor et individs immunsystem angriber sin egen krop på grund af nedbrydning af immunologisk tolerance. Disse sygdomme er mere almindelige hos ældre mennesker, så behandlingen af dem vil være en udfordring i fremtiden, efterhånden som den ældre befolkning i verden vokser.

Selvtest

Svar på nedenstående spørgsmål for at se, hvor godt du forstår de emner, der blev behandlet i det foregående afsnit.

Glossar

forsinket hypersensitivitet: (type IV) T-celle-medieret immunrespons mod patogener, der infiltrerer interstitielle væv, hvilket forårsager cellulær infiltrering

imediat overfølsomhed: (type I) IgE-medieret mastcelledegranulering forårsaget af krydsbinding af overflade-IgE med antigen

sensibilisering: første eksponering for et antigen

svær kombineret immundefekt (SCID): genetisk mutation, der påvirker både T-celle- og B-cellearmen af immunresponset

type I-hypersensitivitet: umiddelbar reaktion formidlet af mastcelledegranulering forårsaget af krydsbinding af de antigenspecifikke IgE-molekyler på mastcellens overflade

type II-overfølsomhed: celleskader forårsaget af binding af antistof og aktivering af komplement, normalt mod røde blodlegemer

type III-overfølsomhed: vævsskader forårsaget af aflejring af antistof-antigen-(immun)komplekser efterfulgt af aktivering af komplement