Indledning
Den måske første henvisning i menneskets historie til absorption af jern og alkohol går tilbage til 1200 f.Kr. En legende fra Thessalien fortæller, at Apolodorus af Iphycus, der stod på en mark og så sin far kastrere lam, blev truet af den samme straf; da han blev voksen, var Apolodorus impotent. En troldmand ved navn Melampus, inspireret af en grib, helbredte Apolodorus ved at få ham til at drikke rusten fra den kniv, hvormed hans far kastrerede lammene, og som han var blevet truet med, i et glas vin.
Der er mange alkoholikere på vores hospital og mange af dem, der skal indlægges på hospitalet, når man tager hensyn til alle de sygelige tilstande, der følger med.
Vores formål med denne meddelelse er at minde om en af de hæmatologiske patologier, der er til stede i forbindelse med alkoholisme, og som ofte kan gå tilbage i takt med afholdenhed alene: sideroblastisk anæmi og hæmosiderose.
Bjorkman beskrev i 1956 fire patienter med kronisk refraktær anæmi og sideroblastiske ringe med preussisk blå farvning af knoglemarvsceller.
Det første bevis for, at disse sideroblastringe var forbundet med alkohol, blev foreslået af Mac Gibbon og Mollin i 1965, og siden da er alkoholisme blevet den mest almindelige årsag til denne patologi.
I 1969 beskrev Hines (hvor han erstattede i’et med et 1) forekomsten af en reversibel sideroblastisk anæmi som følge af afholdenhed ved kronisk alkoholisme.
Virkninger af alkohol
De mange patologiske virkninger af alkohol (erstattes af 2) på det hæmatopoietiske væv kan opdeles i:
Der skyldes den direkte virkning af alkohol
Der skyldes virkninger, der er sekundære til ernæringsmangel
Der skyldes leversygdom
Anemi er en almindelig årsag hos alkoholikere.(erstattes af 3) Af disse er de mest almindelige megaloblastisk anæmi og sideroblastisk anæmi.
Det sidste ville være relateret til ernæringsmæssige faktorer og forstyrrelser i vitamin B6-metabolismen.
Et fald i pyridoxins evne til at omdanne til pyridoxalphosphat, den aktive form af vitamin B6, er blevet påvist som følge af hæmning af erytrocyt-pyridoxalphosphokinaseaktivitet.
Det er også blevet foreslået, at ethanol kan virke som en stimulans af alkalisk fosfatase i membranen ved at fremskynde nedbrydningen af cellulært pyridoxalphosphat (erstat med 4). Denne ændring i pyridoxinmetabolismen bekræftes af et fald i urinudskillelsen af pyridoxin-4-pyridoxinsyre, som er en metabolit af pyridoxin, og et fald i pyridoxalphosphat i serum.
Pyridoxalphosphat virker også som en hjælpende faktor i syntesen af delta-aminolevulinsyre, som er en af forløberne for den jernholdige hæmoglobinfraktion, dvs. haemo.
Andre undersøgelser har vist, at ethanol virker ikke kun direkte, men også gennem dets metabolit acetaldehyd. Acetaldehyd er også blevet tilskrevet for at øge nedbrydningen af pyridoxalphosphat, hvilket fører til et fald i serum pyridoxalphosphat og forværrer dannelsen af pyridoxalphosphat i menneskelige røde blodlegemer in vitro ved at fremskynde nedbrydningen af fosforylerede vitamin B6-forbindelser.
Når jernfarvningsmetoder (preussisk blå og perlefarvning) anvendes, har ikke-hemejernholdige metalgranulater, formodentlig i form af hæmosiderin eller ferritin, tendens til at danne en ring omkring erythroblasternes kerne. Disse kaldes sideroblastringe eller ringsideroblaster.
Elektronmikroskopi har vist, at disse sideroblaster har jernaflejringer i niveauet af mitokondrier eller cytoplasmiske organer.
Disse morfologiske abnormiteter er forbundet med alle træk ved ineffektiv erythropoiese: erytroide hyperplasi, øget jernoptagelse i knoglemarvets erytroide forstadier, subnormal inkorporering af jern i cirkulerende hæmoglobin med tilbagestrømning af jern i cirkulationen, hvilket forårsager hyperferremia, destruktion af normoblaster inden for marven, anæmi og retikulocytopeni.
Hyppigheden af sideroblastisk ring i den erytroide marv er hyppigere hos den kronisk syge patient og hos underernærede alkoholiske patienter.
Kliniske og eksperimentelle beviser tyder på, at en ernæringsmæssig faktor er vigtig for patogenesen af sideroblastisk anæmi hos alkoholiske patienter.
Eksperimentel kronisk indgift af alkohol hos frivillige mennesker har medført sideroblastiske ændringer i knoglemarven.
Når alkohol blev givet sammen med lavt indhold af pyridoxin og folat i kosten, udviklede ringe af
sideroblaster sig efter flere uger hos de fleste af de undersøgte personer.
I 1970 nævner Hines og Cowan en ændring i fosforyleringen af pyridoxin til pyridoxalphosphat og bekræfter dermed forstyrrelsen i pyridoxinmetabolismen ved tre undersøgelseslinjer:
Den nedsatte pyridoxalphosphat og sideroblastiske ringe blev produceret hos 2 ud af 3 personer, der blev holdt på lav folatdiæt med alkoholtilskud. De viste derefter et hæmatologisk respons efter indgivelse af pyridoxalfosfat, men ikke efter indgivelse af folinsyre eller pyridoxin-terapeutiske midler.
Efter indgivelse af pyridoxin til kronisk syge alkoholikere er der en mangel på pyridoxalfosfatdannelse sammenlignet med kontroller.
De beskriver en reduktion in vitro af omdannelsen af pyridoxin til pyridoxalphosphat ved et erythrocytenzym hos alkoholiserede personer. Dette fører til en direkte undertrykkelse af pyridoxinphosphorylase i erytrocytterne ved hjælp af alkohol. En alternativ forklaring på faldet i pyridoxalfosfat er imidlertid, at acetaldehyd, den vigtigste metabolit i alkohol, stimulerer membranfosfataseaktiviteten og også reducerer mængden af pyridoxalfosfat, der overføres fra de røde blodlegemer til plasmakammeret.
Uanset mekanismen er resultatet imidlertid det samme, idet alle fører til en stigning i mængden af Fe i erytroblasterne (sideroblaster)
Sideroblastose indebærer dårlig inkorporering af jern i de røde blodlegemer, hvilket resulterer i hypokromi, ineffektiv erytropoiese og øget sideræmi.
Hæmosiderose hos alkoholikere(erstatte med 5) En lang række årsager til jernoverbelastning hos alkoholikere er blevet nævnt alene eller i fællesskab, herunder den betydelige jernforøgelse i visse alkoholiske drikkevarer (især vin), øget ethanol-induceret sekretion af saltsyre i maven, hæmolyse, gastrointestinal blodtab, folinsyremangel, øget intestinal absorption på grund af leverskader og pancreasskader, hvilket yderligere øger sidemien og fører til hæmosiderose.
Flere undersøgelser dokumenterer forhøjede serumferritinniveauer hos alkoholiske patienter, hvilket afspejler øgede jernlagre.
Efter indgivelse af jernchelatorer såsom desferroxamin og efterfølgende måling af sideruri kan jernlagrene vurderes semikvantitativt. Hos alkoholikere er jernudskillelsen efter disse chelatorer også øget i forhold til kontrolpersoner.
Andre undersøgelser viser imidlertid, at både jern- og/eller ferritinkoncentrationer i serum hos indlagte alkoholikere er inden for de normale grænser eller sjældnere forhøjet. Disse forskelle kan skyldes valget af de patienter, der indgik i undersøgelsen; hvis patienter har gastrointestinale blødninger på grund af øsofagusvaricer, kan de have udtømte jernlagre, selv om de før blødningen var højere end normalt.
Endelig skal det bemærkes, at i de fleste af de undersøgelser, der er foretaget for at måle serumjern, blev det altid fundet at være forhøjet hos alkoholikere, med en korrelation mellem jerndepoter og mængden af indtaget alkohol, hvilket tyder på, at dette element er årsagen til siderose.
Jernoptagelse
Der absorberes kun 10 % af de ca. 5 til 15 mg jern, der indtages dagligt.
Faktorer, der påvirker jernoptagelsen, kan indvirke på tre niveauer: intraluminalt, mucosalt og generelt.
Det er kendt, at jernoptagelsen på intraluminalt niveau afhænger af interaktionen mellem forskellige fødevarer, således at nogle, såsom aminosyrer, letter optagelsen, mens andre kan mindske den. Fraværet af fordøjelsessekret kan være en faktor, der ændrer absorptionen.
I et forsøg på at forklare hæmosiderose troede man først, at alkoholikerpatienters kost var meget rig på dette grundstof. Denne observation var baseret på det, der kaldes bantushæmosiderose eller bantushæmosiderose. Sydafrikanske undersøgelser af disse stammer viste, at en drik kaldet kefir, en slags øl, blev brygget i jernkar med et jernindhold på 30 til 100 mg jern pr. liter. Alkoholindholdet i drikken var meget lavt, og de indtog store mængder af den, op til 1000 mg jern dagligt. Der fremstilles ikke længere kefir, hvilket har medført, at hæmosiderose er forsvundet i denne stamme.
Mængden af jern i de forskellige alkoholholdige drikkevarer er meget varierende og kan i nogle tilfælde nå op på 350 mg pr. liter (Rumænien), selv om man generelt kan sige, at vin (hvid, rødvin eller rødvin) er rig på dette metal.
Men der er også mange alkoholikere, hvis hoveddrikkevarer ikke er vin, men whisky, øl eller andre drikkevarer, som indeholder ubetydelige mængder jern.
På den anden side er et overskud af jern i kosten, trods undersøgelsen af bantus, ikke tilstrækkelig grund til at udvikle hæmosiderose. I Etiopien er teff, et frø, der indeholder en stor mængde jern, det daglige indtag af dette metal er således på 300 til 500 mg. På trods af dette indtag øges depoterne ikke, og hyppigheden af jernmangelanæmi adskiller sig ikke fra den almindelige befolkning.
Det er derfor indlysende, at mængden af jern i maden ikke har nogen værdi.
Det ser indtil videre ud til, at alkohol ikke spiller nogen rolle på intraluminalt niveau for absorptionen af jern.
På det generelle niveau er det kendt, at jernlagrenes tilstand vil påvirke deres absorption; hvis de er reduceret, øges absorptionen og omvendt. Erythropoiesis er også involveret på dette niveau og øger absorptionen, når den stiger. Alkohol synes ikke at fremskynde omsætningen af plasmajern, hvilket kunne forklare den øgede absorption.
På slimhindeplan kan mængden af jern i slimhinden samt niveauet af proteinsyntese påvirke jernoptagelsen. Det er blevet påvist, at folinsyremangel efter alkoholindtagelse kan være ansvarlig for øget jernoptagelse og efterfølgende siderose, hvilket forværrer alkoholens skadelige virkninger på parenkymet og især på leveren.
I dyreforsøg er det blevet påvist, at kronisk alkoholindtagelse kan være ledsaget af en stigning i jernoptagelsen i tarmene, hvis mekanisme er ukendt.
Mindst tre mekanismer, der er involveret i jerntranslokation gennem duodenalslimhinden, er blevet påvist i det seneste årti:
Transportermedieret(reguleret)
Passiv mekanisme medieret af ikke-esterificerede fedtsyrer
(Ureguleret) paracellulær indgang
In vivo og in vitro-undersøgelser har vist øget intestinal permeabilitet hos kroniske alkoholikere, hvilket giver en mulig mekanisme for intestinal jernoptagelse.
Andre undersøgelser tyder på, at der kan være en stigning i tarmslimhinden hos alkoholiske patienters evne til at optage jern.
Det blev observeret, at hos dem med forhøjet serumjern faldt jernmålingerne i løbet af den første uge af hospitalsindlæggelsen med udvikling af reticulocytter. Det blev også observeret, at de sideroblastiske ændringer var reversible, hvilket er i overensstemmelse med andre forfattere. De karakteristiske ringe forsvandt fra marven i løbet af den første uge af hospitalsopholdet, selv om nogle af dem var tilbage i 12 dage.
Der er for nylig(erstatte med 6) fundet forhøjede serum asialotransferrin-niveauer hos patienter med kronisk alkoholisme; dette viser en øget evne til at frigive jern til væv, især hepatocytter, sammenlignet med normale transferrin-varianter.
Det er blevet påpeget, at der også kan være en stærk sammenhæng mellem sideroblastiske forandringer og folatmangel. Det foreslås, at denne mangel kan være den nødvendige forudsætning for, at sideroblastiske forandringer kan komme til udtryk hos alkoholikere, selv om andre forfattere er uenige, da de på trods af markant anæmi ikke havde nogen megaloblastiske forandringer i marven og ingen makrocytose eller neutrofilt hypersegmentering i perifert blod, og serum- og erytrocytfolatkoncentrationerne var normale.
Det er vigtigt at bemærke, at hos alkoholiske patienter er anæmi i forbindelse med kroniske sygdomme som følge af tuberkulose, maligne sygdomme eller nyresvigt ofte forbundet med sideroblastisk anæmi, som er meget almindelig i denne population.
Sammenfattende kan alkoholindtagelse sammen med en utilstrækkelig kost sandsynligvis føre til udvikling af sideroblastisk anæmi og hæmosiderose, hvis patogenese endnu ikke er fastlagt, og som sandsynligvis omfatter følgende faktorer:
Alkohols toksiske virkning på et eller flere trin i hæm-syntesen.
Sammenhæng med dårlig ernæringsstatus, der fører til pyridoxalfosfatudtømning og accelereret katabolisme forårsaget af acetaldehyd, leversygdom eller begge dele
Forværret folatmangel, og hvor fjernelse og erstatning af næringsstoffer spiller en vigtig rolle.
Klinisk tilfælde:
En 55-årig mandlig patient blev indlagt med ødemer i underbenene (1/6 suprapatellar, 2/6 infrapatellar) og korsbenet af blød konsistens, abdominal udspilning, bleghed af slimhinderne, asteni og progressiv adynami af tre måneders varighed.
Historie:
Kronisk alkoholisme (2 eller 3 liter vin og/eller øl om dagen) og rygning (40 cigaretter om dagen), begge i de sidste 30 år.
Resultater af de undersøgelser, der er foretaget på afdelingen:
Røntgenbillede af brystkassen: udtømning af højre costodiaphragmatiske sinus. Cardiothoracalt indeks let forhøjet.
Paracentese: eksudative træk.
Transfusioner: På grund af HTO er transfusion af 2 enheder deplasmatiserede røde blodlegemer indiceret.
Presumptiv diagnose:
Etiologi: kronisk ethylisme. Rygning.
Patofysiologisk: Ascitisk-ødematøst syndrom. Ascitisk-ødematøst syndrom. Ascitisk-ødematøs sme. Blodmangel. Pleuraeffusion. Leverinsufficiens.
Anatomopatologisk: Hepatomegali. Kardiomegali.
Resultater af undersøgelser udført under indlæggelsen:
FEDA: Kronisk gastritis.
Dobbelt kontrast enema colon: Intestinal transit bevaret.
Echokardiografi: Moderat perikardieeffusion.
Echopleural: Højre pleuraeffusion.
Echoabdominal: Lever forenelig med fedtlever.
Serologi: negativ for VDRL, Chagas, Hepatitis B og C.
PAMO og BMO: Knoglemarv med alvorlig dyspoiesis af de røde serier.
Perls: Der observeres øgede intra- og ekstracellulære jerngranuler.
PBH: det opnåede materiale var dårligt repræsentativt til diagnostisk konklusion.
Laboratorium
Hæmatokrit (%): varierede fra 11.8 til 19
Røde blodlegemer (x10E12/l): varierede fra 1,1 til 1,94
Vide blodlegemer (x10E9/l): varierede fra 7,7 til 9.2
Hæmoglobin (g/dL): varierede fra 4,4 til 6.8
Plateletter (x10E9/l): varierede fra102 til 346
Ferremia (mg/dl): varierede fra248 til 75
Ferritin (ng/dl): 594
TIBC (Total Iron Binding Capacity) (mg/dl): 360
Transferrin Saturation Percentage: varierede fra 95 til 24
Total Bilirubin (mg/dl): varierede fra 1 til 24
Total Bilirubin (mg/dl): varierede fra 1.6 til 0,51
Direkte Bilirubin (mg/dl): viste en variation fra 1,92 til 0,18
Indirekte Bilirubin (mg/dl): viste en variation fra 2,99 til 0,33
Medicinsk behandling:
Hyposodium og proteinfattig diæt. Vandbegrænsning.
PHP med 21 dråber pr. minut skiftevis. Albumin et hætteglas parallelt hver 8. time, efterfulgt af en ampul furosemid. Spironolacton en tablet hver 12. time. Phytomenadion (Konakion) en ampul hver 12. time.
Lactulose (Lactulon) en spiseskefuld hver 6. time. B-kompleks vitamin en tablet hver 12. time.
På grund af patientens gode respons fortsættes den orale medicinske behandling med diuretika og B-kompleks. Lactulose og phytomenadion blev ophørt.
Patienten havde en gunstig klinisk udvikling for sin ascitiske ødematøse tilstand, hvorfor han blev udskrevet med medicinering med B-vitamin og anbefalet ikke at drikke alkohol.
Fortsætter sin medicinske kontrol ved ambulatorierne på vores hospitals medicinske klinik og ved hæmatologisk afdeling på Álvarez-hospitalet.
PAMO X 100
– Perls farvning. En medullær knude med intens ekstracellulær jernaflejring skiller sig ud.
PAMO X 1000
– Perls farvning. Der observeres intraerytroblastisk jernaflejring.
BMOX100
– Farvning af Perls. Hvor der observeres tætte intra- og ekstra-erytroblastiske jernophobninger.
BMO X 1000
– Peris-farvning. Hvor der observeres tætte intra- og ekstraroblastiske jernophobninger.
Patienten havde en god udvikling efter interneringen. Efter 60 dage fik han en blodprøve med følgende resultater: HTO 43%, GR 5,1 X 10E12/L, GB 8,7 X10E9/L, HB 13,9 g/di, Plaq.354 X10E9/L, med kun overholdelse af behandlingen.
Efter 120 dage blev han overvåget igen med de samme blodprøveresultater.
Efter 120 dage blev han overvåget igen med de samme blodprøveresultater.
Efter 120 dage blev han overvåget igen med de samme blodprøveresultater.
Efter 120 dage blev han overvåget igen med de samme blodprøveresultater.