[105] Er cyclobenzaprin nyttigt mod smerter?

Cyclobenzaprin er et tricyklisk molekyle, der blev opdaget i 1956, og som strukturelt er beslægtet med amitriptylin og imipramin. Det blev først vurderet som et muligt beroligende middel, og det blev bemærket, at det havde atropinlignende egenskaber hos dyr.1 I Canada overvejede Merck Frosst Research Laboratories at anvende cyclobenzaprin som et centralt aktivt skeletmuskelafslappende middel.2 Det viste sig imidlertid hurtigt, at cyclobenzaprin, selv om det var beroligende og anti-muskarinisk, ikke var nyttigt mod spasticitet3 eller mod stivhed ved Parkinsons sygdom4.

Health Canada godkendte cyclobenzaprin til kortvarig brug (< 3 uger) som supplement til hvile og fysioterapi til lindring af muskelspasmer i forbindelse med akutte, smertefulde muskuloskeletale tilstande.5 Det fandt efterhånden et stort nordamerikansk marked6 , men blev ikke godkendt i de fleste europæiske lande. Dette brev gennemgår evidensen for fordele og ulemper ved cyclobenzaprin til almindelige smerteindikationer sammenlignet med placebo.

Udnyttelse i BC

I 2016 indløste over 118.000 British Columbians mindst én recept på cyclobenzaprin. Over 71.000 var førstegangsbrugere (inden for 365 dage). Næsten 300.000 samlede recepter blev udfyldt, med en gennemsnitlig dosis på 17 mg/dag og en indledende varighed på 15 dage. Genopfyldninger havde en gennemsnitlig varighed på 60 dage, og over 8.600 personer tog det kontinuerligt.7 De årlige udgifter til cyclobenzaprin i BC i 2016 var på 3,9 mio. dollars, hvoraf PharmaCare betalte 1,5 mio. dollars. Ingrediensomkostningerne for en 10 mg tablet er 0,40 dollar.

Farmakologi og farmakokinetik

Den gennemsnitlige terminale eliminationshalveringstid for cyclobenzaprin hos raske frivillige er mindst 18 timer (interval 8-37 timer)8, men kan være så lang som 30 timer5. Plasmakoncentrationen kan øges op til to gange hos ældre eller hos personer med let nedsat leverfunktion, for hvem monografien anbefaler dosisreduktion5.

Evidens fra RCT’er

Vi identificerede 46 placebokontrollerede RCT’er af cyclobenzaprin ved muskelspasmer/smerter i nakke eller ryg eller ved fibromyalgi og var i stand til at hente og vurdere data fra 40.9-28 Bortset fra 1 forsøg med varighed > 18 dage, var alle for behandlingsperioder på kun 7-14 dage.9 Vi vurderede, at alle RCT’er havde en høj risiko for bias på grund af muligt tab af blinding. Størstedelen af forsøgene anvendte subjektive, ikke validerede, lægevurderede vurderinger af smerte og funktion. Alle forsøg blev finansieret af producenterne af cyclobenzaprin. På grund af denne risiko for bias kan vi ikke med sikkerhed vurdere den reelle størrelse af eventuelle virkninger på smerte eller funktion.

De fleste patienter har ingen gavn, men nogle oplever hurtig lindring

Akutte smerter (< 30 dage)

Otte af 46 RCT’er, der kunne genfindes, indskrev patienter med akut muskelspasme og smerter i nakke og/eller ryg. På baggrund af den tilgængelige evidens er vores mest optimistiske skøn over fordelene et NNT (Number needed to treat) på 4-7 over 10-14 dage for at opnå lægevurderet “moderat til markant forbedring”.10,13,17,19,21,24 Cyclobenzaprins virkning indtræder inden for de første 4 dage af behandlingen, men eventuelle fordele sammenlignet med placebo aftager ved udgangen af den første uge, hvilket stemmer overens med naturlig helbredelse.

Non-akutte smerter (> 30 dage)

Tre RCT’er indskrev patienter med muskelspasmer og smerter i nakke og/eller ryg, der havde varet i mindst 30 dage.6,9,12 20 forsøg (rapporteret i én publikation) anvendte en blandet population med smerter af 13-350 dages varighed.18 Vores mest optimistiske skøn over fordelene er en NNT på 3-4 over 14 dage for at opnå en lægevurderet “moderat til markant forbedring”. Alle 23 RCT’er i ikke-akutte smerter behandlede patienterne i kun 2 uger6,9,12,18 , men kun én RCT rapporterede om lægemiddelvirkninger, før forsøget sluttede. Sammenlignet med placebo blev der allerede efter 7 dage observeret fordele ved cyclobenzaprin for objektivt målte parametre (f.eks. muskelspasmer, lokale smerter, ømhed ved palpation, bevægelsesbegrænsning), og disse blev opretholdt indtil forsøgets afslutning efter 14 dage12 .

Fibromyalgi

Seks placebokontrollerede RCT’er undersøgte cyclobenzaprin til behandling af fibromyalgi ved hjælp af forskellige definitioner af tilstanden.11,14,15,20,22,23 Forsøgsvarigheder varierede fra 4 uger til 6 måneder, hvor virkningerne af cyclobenzaprin blev vurderet tidligst efter en uge. I et forsøg af 3 måneders varighed syntes cyclobenzaprin at forbedre symptomerne mere end placebo inden 1 uge for flere resultater, såsom patienternes selvvurdering af søvn, smerter og varighed af smerter og stivhed om morgenen.11 Vores mest optimistiske vurdering af fordelene ved cyclobenzaprin er en NNT på 7-8 for at opnå moderat til markant eller “signifikant” lægevurderet forbedring efter 3 måneder.

Dosisrespons

Seks placebokontrollerede RCT’er til sammenligning af doser hos patienter med smerter blev identificeret.13,16,17,23 I to RCT’er var cyclobenzaprin 5 mg TID lige så effektivt som 10 mg TID, men den lavere dosis forårsagede mindre sedation.13,16 NNT for væsentlig smertelindring var ca. 6-7 på dag 4.13 Et dobbeltblindet crossover-forsøg med fibromyalgi sammenlignede cyclobenzaprin 10 mg dagligt ved sengetid med 10 mg tre gange dagligt.23 Den højere dosis og hyppighed forårsagede langt flere bivirkninger uden yderligere analgesi.23 Et RCT undersøgte fire grupper: en gang dagligt med forlænget frigivelse (ER) 15 mg, en gang dagligt ER 30 mg, 10 mg tre gange dagligt eller placebo.17 Andelen af patienter, der rapporterede “gode eller fremragende” svar for hjælpsomhed med hensyn til medicinering, var ens mellem behandlingsgrupperne 15 mg ER, 30 mg ER og 10 mg tre gange dagligt.17

Skader fra cyclobenzaprin

Afbrydelser på grund af bivirkninger var konsekvent højere med cyclobenzaprin end placebo. De hyppigst rapporterede skadevirkninger var CNS-deprimerende virkninger som f.eks. døsighed/træthed og svimmelhed og anti-muskariniske virkninger som f.eks. mundtørhed. Vi anslår det antal, der er nødvendigt for at skade (NNH) til 4-5 over 14 dage for at forårsage mindst én bivirkning, hvilket kan forventes efter den første dosis. Dette undervurderer sandsynligvis de reelle skader, fordi personer med større risiko for at opleve bivirkninger blev udelukket fra RCT’erne. Som følge heraf er det mindre sandsynligt, at anti-muskariniske virkninger som f.eks. nedsat visuel akkommodation, øget tandkaries eller tandkødssygdom, nedsat blæretømning eller forstoppelse er blevet registreret i disse kortvarige forsøg. Klinisk erfaring, databasestudier og andre beviser giver anledning til bekymring for, at langtidsbrug af antimuskariniske lægemidler kan forårsage permanente skader på hjernen, såsom en højere forekomst af efterfølgende demens.28,29,30

Afbrydelse af cyclobenzaprin

På grund af dets lange eliminationshalveringstid bør dosisaftrapning være unødvendig efter kortvarig brug.5,8 Vi identificerede ingen tilfælde af abstinensvirkninger.

Konklusioner

• I B.C. ordineres cyclobenzaprin til akutte smerter i højere doser og i længere tid end nødvendigt, og det ordineres ofte til ikke-godkendt langtidsbrug.
• Der er ingen overbevisende beviser for, at cyclobenzaprin er et muskelafslappende middel. Virkninger på smerter eller generel funktion er sandsynligvis et resultat af sedation.
• Hvis det ordineres, bør en dosis på 5 mg ved sengetid først forsøges. Evidensen tyder på titrering baseret på respons og tolerabilitet til en maksimal dosis på 15 mg/dag i højst en uge.

1. Schwartz MM (Overdommer). Merck & Co., Inc. mod Danbury Pharmacal, Inc., 694 F. Supp. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; tilgået den 8. juni 2017.
2. Share NN, McFarlane CS. Cyclobenzaprin: nyt centralt virkende skeletmuskelrelaksant. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Burke D; Rao S; Jones RF. Vurdering af cyclobenzaprin til behandling af spasticitet. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. Lægemidler, der påvirker bevægelsesforstyrrelser. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Cyclobenzaprin Canadisk produktmonografi. April 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine in intractable pain syndromes with muscle spasm. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. BC Pharmacare-data, venligst udlånt af Greg Carney, TI Pharmacoepidemiology Working Group og B.C. Ministry of Health (personlig kommunikation).
8. US FDA. Flexeril (cyclobenzaprin HCl) tabletter. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. Cyclobenzaprinhydrochlorid virkning af spasmer i skeletmuskulaturen i lænden og nakken: to dobbeltblindede kontrollerede kliniske og laboratorieundersøgelser. Arch Phys Med Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Akutte rygsmerter og spasmer. Et kontrolleret multicenterforsøg med kombinerede smertestillende og krampestillende midler. Spine 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. En dobbeltblind kontrolleret undersøgelse. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Cyclobenzaprin til behandling af muskelspasmer i skeletmuskulaturen ved slidgigt i hals- og lænderygsøjlen. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, et al. Sammenligning af amitriptylin, cyclobenzaprin og placebo i behandlingen af fibromyalgi. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R et al. Plasmaendorfin-, prostaglandin- og katekolaminprofilen hos patienter med fibrositis, der behandles med cyclobenzaprin og placebo: en 5-måneders undersøgelse. J Rheumatol Suppl. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Block G, Raskin S et al. Kontrolleret forsøg med cyclobenzaprin til akut muskuloskeletal spasme. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ et al. Cyclobenzaprin ER til behandling af muskelspasmer i forbindelse med lændesmerter og nakkesmerter: to randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede undersøgelser med identisk design. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/0300799090902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Cyclobenzaprin, diazepam og placebo til behandling af spasmer i skeletmuskulaturen af lokal oprindelse. Clinical Therapeutics 1978;1(6):409-424. EMBASE Accession Number: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. A double-blind, multicenter trial of methocarbamol (Robaxin(TM)) and cyclobenzaprine (Flexeril) in acute musculoskeletal conditions.Todays Ther Trends. 1984;1(4):1-11. Cochrane Central Accession Number: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. Et randomiseret forsøg med cyclobenazaprin til behandling af fibromyalgi. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Multiklinisk undersøgelse af et muskelafslappende middel til behandling af akutte muskuloskeletale lidelser. Osteopathic Annals 1980;8(10):44-58. EMBASE Accession Number: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. Virkningerne af cyclobenzaprin på søvnfysiologi og symptomer hos patienter med fibromyalgi. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. A double-blind crossover study of two cyclobenzaprine regimens in primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/030006059302100202
24. Baratta RR. En dobbeltblind undersøgelse af cyclobenzaprin og placebo til behandling af akutte muskuloskeletale lidelser i lænderyggen. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1982;32(5):646-52. EMBASE Accession Number: 1983086915
25. Aiken DW. Cyclobenzaprin til behandling af akut spasme i skeletmuskulaturen af lokal oprindelse. I: Klinisk evaluering af Flexeril (Cyclobenzaprin HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:30-33.
26. Aiken DW. En sammenlignende undersøgelse af virkningerne af cyclobenzaprin, diazepam og placebo ved behandling af akut muskuloskeletale problemer i den lave ryg. In: Klinisk evaluering af Flexeril (Cyclobenzaprin HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Cyclobenzaprin til behandling af lokal muskelspasme. In: Klinisk evaluering af Flexeril(™) (Cyclobenzaprin HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. Evaluering af cyclobenzaprin i skeletmuskelspasmer af lokal oprindelse. In: Klinisk evaluering af Flexeril (Cyclobenzaprin HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults (Forbindelse mellem brug af antikolinergisk medicin og kognition, hjernemetabolisme og hjerneatrofi hos kognitivt normale ældre voksne). JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580