- Citotoxicita závislá na protilátce zprostředkovaná buňkami neboli ADCC je kritickým mechanismem, který je základem klinické účinnosti terapeutických protinádorových protilátek;
- Exocytóza granulí je hlavním mechanismem v cytotoxicitě zprostředkované buňkami závislými na protilátkách neboli ADCC
- Stimulace Fc receptoru (FcR) aktivovaných lidských NK buněk stimuluje expresi Fas ligandu na NK buňkách usnadňuje zabíjení nádorových buněk nesoucích Fas.
V posledních desetiletích byla cytotoxicita zprostředkovaná buňkami závislá na protilátkách neboli ADCC identifikována jako jeden z kritických mechanismů, které jsou základem klinické účinnosti terapeutických protinádorových protilátek. ADCC je vrozená imunitní odpověď zprostředkovaná buňkami. Je to klíčový efektorový mechanismus, kterým terapeutické protilátky namířené proti povrchovým cílům na nádorových buňkách uplatňují svůj klinický účinek.
Proces je zprostředkován prostřednictvím Fc a iC3b receptorů nesených efektorovými buňkami imunitního systému, včetně přirozených zabíječů (NK), monocytů, makrofágů a eozinofilů.
NK buňky jsou velké lymfoidní buňky působící cytotoxicky na imunoglobuliny G1 (IgG1) a IgG3
Dráha perforinu/granzymu (exocytóza granulí) je hlavním mechanismem zapojeným do tohoto procesu zabíjení cílových nádorových buněk. Tato dráha má zásadní význam pro obranné mechanismy hostitele, včetně odstraňování virů a zabíjení nádorových buněk.
Kromě exocytózy granulí stimuluje stimulace aktivovaných lidských NK buněk ligandem Fas (FasL nebo CD95L, transmembránový protein typu II, který patří do rodiny tumor nekrotizujícího faktoru (TNF)) na NK buňkách (jedná se o transkripční up-regulaci ligandu Fas). To následně usnadňuje usmrcování nádorových buněk nesoucích Fas (CD95/APO-1).
Dále platí, že když se klidové NK buňky aktivují, jejich receptory Fas se stávají kompetentními k vysílání autokrinních sebevražedných signálů. Interakce ligandu Fas na NK buňkách stimulovaných Fc receptorem s jejich receptory Fas může vést k apoptóze NK buněk, což rozhodujícím způsobem ovlivňuje schopnost těchto buněk zprostředkovávat parakrinní a autokrinní buněčnou smrt .
Citotoxicita závislá na protilátkách: Proces
- Protilátka, například imunoglobulin G (IgG), se váže na cílovou nádorovou buňku, která byla rozpoznána specifickými protilátkami. Fc část této protilátky je rozpoznána Fc receptorem NK (nebo PBMC) buňky.
- NK, velké lymfoidní buňky vyvíjející cytotoxicitu na IgG1 nebo IgG3 opsonizované cíle uvolněním perforinu (cytolytický protein, který se nachází v granulích cytotoxických T lymfocytů nebo CTL) a granzymů (toxická cytoplazmatická granula)
- Po degranulaci se perforin vloží do plazmatické membrány cílové nádorové buňky.
- Po vstupu do cílové rakovinné buňky tento proces aktivně lyzuje (spouští apoptózu)
Příklad
Přibližně u 30 % všech případů rakoviny prsu vykazují buňky na svém povrchu abnormálně vysoké hladiny konstitutivně aktivního receptoru, lidského receptoru pro epidermální růstový faktor 2 neboli HER2. Tyto karcinomy prsu se označují jako HER2 pozitivní karcinom prsu. HER2 lze v tomto případě použít jako cílový antigen.
Trastuzumab (Herceptin®; Genentech/Roche) inhibuje růst HER2 pozitivního karcinomu prsu aktivací hostitelské nádorové odpovědi prostřednictvím ADCC
Klinická účinnost
Studie ukázaly, že odstranění fukosylovaných složek protilátek z protilátkových terapeutik vyvolává vysokou ADCC tím, že se vyhýbá inhibičním účinkům plazmatického IgG na vazbu FcgammaRIIIa (efektorová vedlejší interakce) a fukosylovaných protilátek na vazbu antigenu (cílová vedlejší interakce).
Grossman WJ, Verbsky JW, Tollefsen BL, Kemper C, Atkinson JP, Ley TJ. Diferenciální exprese granzymů A a B v podskupinách lidských cytotoxických lymfocytů a T regulačních buněk. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2840-8. Epub 2004 Jul 6. Odkaz na článek: http://www.bloodjournal.org/…
Odkaz na PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Eischen CM, Schilling JD, Lynch DH, Krammer PH, Leibson PJ. Fc receptorem indukovaná exprese Fas ligandu na aktivovaných NK buňkách usnadňuje buněčnou cytotoxicitu a následnou autokrinní apoptózu NK buněk. J Immunol. 1996 Apr 15;156(8):2693-9. Odkaz na článek:
Odkaz na PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Iida S, Kuni-Kamochi R, Mori K, Misaka H, Inoue M, Okazaki A, Shitara K, Satoh M. Two mechanisms of the enhanced antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) efficacy of non-fucosylated therapeutic antibodies in human blood. BMC Cancer. 2009 Feb 18;9:58. doi: 10.1186/1471-2407-9-58.
Odkaz na článek: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
Odkaz na PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/…
.