KLINICKÁ FARMAKOLOGIE
GnRH indukuje produkci a uvolňování luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) z gonadotrofních buněk přední hypofýzy. Vlivem pozitivní zpětné vazby estradiolu (E2) je uvolňování GnRH zvýšeno, což vede k nárůstu LH. Tento nárůst LH vyvolává ovulaci dominantního folikulu, obnovení meiózy oocytů a následně luteinizaci, o čemž svědčí stoupající hladiny progesteronu.
Cetrotide® soutěží s přirozeným GnRH o vazbu na membránové receptory na buňkách hypofýzy, a tak řídí uvolňování LH aFSH v závislosti na dávce. Nástup suprese LH je přibližnějedna hodina u dávky 3 mg a dvě hodiny u dávky 0,25 mg. Tato suprese se udržuje při kontinuální léčbě a je zde výraznější účinek na LH než na FSH. Počáteční uvolnění endogenních gonadotropinů nebylo u přípravku Cetrotide® zjištěno, což odpovídá antagonistickému účinku.
Účinky přípravku Cetrotide® na LH a FSH jsou reverzibilnípo ukončení léčby. U žen Cetrotide® zpomaluje vzestup LH,a následně ovulaci v závislosti na dávce. Hladiny FSH nejsou při dávkách používaných během kontrolované ovariální stimulace ovlivněny. Po podání jedné 3 mg dávky přípravku Cetrotide® bylo zjištěno trvání účinku nejméně 4 dny. Bylo prokázáno, že dávka přípravku Cetrotide® 0,25 mg každých 24 hodinzachovává účinek.
Farmakokinetika
Farmakokinetické parametry jednorázových a vícenásobných dávek přípravku Cetrotide® (cetrorelix acetát na injekci) u dospělých zdravých žensubjektů jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1: Farmakokinetické parametry přípravku Cetrotide®po jednorázovém podání 3 mg nebo jednorázovém a vícenásobném podání 0,25 mg (denně po dobu 14 dnů)podkožně (sc).
| Jednorázová dávka 3 mg | Jednorázová dávka 0,25 mg | Vícená dávka 0.25 mg | |
| Počet subjektů | 12 | 12 | 12 |
| tmax† | 1.5 (0.5-2) | 1.0 (0.5-1.5) | 1.0 (0.5-2) |
| t½† | 62.8 (38.2-108) | 5.0 (2,4-48,8) | 20,6 (4,1-179,3) |
| Cmax | 28,5 (22,5-36,2) | 4,97 (4.17-5,92) | 6,42 (5,18-7,96) |
| AUC | 536 (451-636) | 31,4 (23,4-42,0) | 44.5 (36,7-54,2) |
| * CL | 1,28‡ | ||
| Vz | 1.16‡ | ||
| tmax Doba do dosažení pozorované maximální plazmatické koncentrace t½ Eliminační poločas Cmax Maximální plazmatická koncentrace; vícenásobná dávka Css, max AUC Plocha pod křivkou; jedna dávka AUC0-inf, více dávek AUCt CL Celková plazmatická clearance Vz Distribuční objem Geometrický průměr (95% CIln), *aritmetický průměr, † medián (min-max) ‡ Na základě iv podání (n=6, samostatná studie 0013) |
|||
Absorpce
Cetrotide® se po subkutánní injekci rychle vstřebává, maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo přibližně jednu až dvě hodiny po podání. Průměrná absolutní biologická dostupnost Cetrotidu®po subkutánním podání zdravým ženám je 85 %.
Distribuce
Distribuční objem Cetrotidu® po podání jedné intravenózní dávky 3 mg je přibližně 1 l/kg. In vitro vazba na proteiny lidské plazmy je 86 %.
Koncentrace Cetrotidu® ve folikulární tekutině a plazměbyly v den odběru oocytů u pacientek podstupujících řízenouovariální stimulaci podobné. Po subkutánním podání Cetrotidu® 0,25 mg a 3 mg byly plazmatické koncentrace cetrorelixu v den odběru oocytů a embryotransferu nižší nebo v rozmezí dolní meze stanovitelnosti.
Metabolismus
Po subkutánním podání 10 mg přípravku Cetrotide® ženám a mužům byl Cetrotide® a malé množství (1-9), (1-7), (1-6) a(1-4) peptidů nalezeny ve vzorcích žluči po dobu 24 hodin.
Ve studiích in vitro byl Cetrotide® stabilní vůči fáziI a fázi II-metabolismu. Cetrotide® byl transformován peptidázami a převažujícím metabolitem byl(1-4) peptid.
Vylučování
Po subkutánním podání 10 mg cetrorelixumužům a ženám byl v moči zjištěn pouze nezměněný cetrorelix. Za 24 hodin byl cetrorelix a malá množství peptidů (1-9), (1-7), (1-6) a (1-4)nalezeny ve vzorcích žluči. V moči bylo vyloučeno 2-4 % dávky jako nezměněný cetrorelix, zatímco 5-10 % bylo vyloučeno jako cetrorelix a čtyři metabolity ve žluči. Pouze 7-14 % celkové dávky bylo tedy získáno jako nezměněný cetrorelix a metabolity v moči a žluči do 24 hodin. Zbývající část dávky nemusela být obnovena, protože žluč a moč nebyly sbírány po delší dobu.
Zvláštní populace
Farmakokinetická vyšetření nebyla provedena ani u osob s poruchou funkce ledvin nebo jater, ani u starších osob nebo u dětí (viz PRECAUTIONS).
Farmakokinetické rozdíly u různých ras nebyly stanoveny.
Neexistují důkazy o rozdílech ve farmakokinetickýchparametrech přípravku Cetrotide® mezi zdravými subjekty a pacientkami podstupujícími kontrolovanou ovariální stimulaci.
Lékové interakce
S přípravkem Cetrotide® nebyly provedeny žádné formální studie lékových interakcí (viz PRECAUTIONS).
Klinické studie
Sedm set třicet dva (732) pacientů bylo léčeno přípravkemCetrotide® (cetrorelix acetát na injekce) v pěti (dvě fáze 2 zjišťování dávky a tři fáze 3) klinických studiích. Populaci klinických studií tvořili běloši (95,5 %) a černoši, Asiaté, Arabové a ostatní (4,5 %). Ženám bylo mezi 19 a 40 lety (průměr: 32 let). Ze studií byly vyloučeny subjekty se syndromem polycystických vaječníků (PCOS), subjekty s nízkou nebo žádnou ovariální rezervou a subjekty s endometriózou ve stadiu III-IV.
V těchto klinických studiích byly zkoumány dva dávkovací režimy, buď jedna dávka na léčebný cyklus, nebo vícenásobné dávkování. Ve studiích fáze 2 byla stanovena jednotlivá dávka 3 mg jako minimální účinná dávka pro inhibici předčasných výkyvů LH s ochrannou dobou nejméně 4 dny. Při podávání přípravku Cetrotide® ve vícedávkovém režimu bylo jako minimální účinná dávka stanoveno 0,25 mg. Rozsah a trvání supreseLH je závislé na dávce.
V programu fáze 3 byla účinnost jednorázového dávkovacího režimu 3 mg přípravku Cetrotide® a vícenásobného dávkovacího režimu 0,25 mg přípravku Cetrotide®stanovena odděleně ve dvou adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiíchvyužívajících aktivní komparátory. Třetí nesrovnávací klinická studie hodnotila pouze vícenásobné dávkování 0,25 mg přípravku Cetrotide®. Ovariální stimulaceléčba rekombinantním FSH nebo lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG) bylazahájena 2. nebo 3. den normálního menstruačního cyklu. Dávka gonadotropinů byla podávána podle individuálních dispozic a odpovědi pacientky.
Ve studii s jednorázovým dávkovacím režimem byl Cetrotide®3 mg podáván v den řízené ovariální stimulace, kdy bylo dosaženo adekvátní hladiny estradiolu (400 pg/ml), obvykle 7. den (rozmezí 5.-12. den).Pokud nebyl hCG podán do 4 dnů po podání 3 mg dávky přípravku Cetrotide®, pak bylo podáváno 0,25 mg přípravku Cetrotide® denně počínaje 96 hodinami po 3 mginjekci až do dne podání hCG včetně.
Ve dvou studiích s vícenásobným dávkovým režimem byl Cetrotide®0,25 mg zahájen 5. nebo 6. den COS. Gonadotropiny i Cetrotide® bylypoužívány denně (vícedávkový režim) až do podání injekce lidského choriovéhogonadotropinu (hCG).
Následně byl proveden odběr oocytů (OPU) s následným oplodněním in vitro (IVF) nebo intracytoplazmatickou injekcí spermie (ICSI) a také embryotransfer(ET). Výsledky pro Cetrotide® jsou shrnuty níže v tabulce 2.
Tabulka 2: Výsledky klinických studií fáze 3 s přípravkemCetrotide®(cetrorelix acetát na injekce) 3 mg v režimu jedné dávky (sd)a 0,25 mg v režimu více dávek (md)
| Parametry | Cetrotide® 3 mg (sd, aktivní srovnávací studie) | Cetrotide® 0.25 mg (md, aktivní srovnávací studie) | Cetrotide® 0,25 mg (md, nesrovnávací studie) |
| Č. subjektů | 115 | 159 | 303 |
| Podání hCG | 98,3 | 96,2 | 96,0 |
| Odběr oocytů | 98.3 | 94,3 | 93,1 |
| Vzestup LH (LH ≥ 10 U/L a P* ≥ 1 ng/ml) † | 0,0 | 1,9 | 1.0 |
| Sérum E2 v den hCG‡, § |
1125 (470-2952) |
1064 (341-2531) |
1185 (311-3676) |
| Serum LH v den hCG‡, § | 1.0(0,5-2,5) | 1,5 (0,5-7,6) | 1,1(0,5-3,5) |
| Počet folikulů ≥ 11 mm v den hCG¶ |
11.2 ± 5,5 | 10,8 ± 5,2 | 10,4 ± 4,5 |
| Počet oocytů: IVF¶ | 9,2 ± 5,2 | 7,6 ± 4,3 | 8,5 ± 5,1 |
| ICSI¶ | 10.0 ± 4,2 | 10,1 ± 5,6 | 9,3 ± 5,9 |
| Míra oplodnění: IVF¶ | 0,48 ± 0,33 | 0,62 ± 0,26 | 0,60 ± 0,26 |
| ICSI¶ | 0.66 ± 0,29 | 0,63 ± 0,29 | 0,61 ± 0,25 |
| Č. Přenesených embryí¶ | 2,6 ± 0,9 | 2,1 ± 0,6 | 2,7 ± 1,0 |
| Klinická pregnancy rate | |||
| na pokus | 22,6 | 20.8 | 19,8 |
| na subjekt s ET | 26,3 | 24,1 | 23.3 |
| * Progesteron † Po zahájení léčby Cetrotide® ‡ Ranní hodnoty § Medián s 5. – 95. percentilem Medián ± směrodatná odchylka |
|||
Kromě IVF a ICSI bylo po intrauterinní inseminaci dosaženo jednoho těhotenství. V pěti klinických studiích fáze 2 a fáze 3 bylo hlášeno 184 těhotenství z celkového počtu 732 pacientek(včetně 21 těhotenství po výměně zmrazených rozmražených embryí).
V režimu 3 mg dostalo 9 pacientek další dávku 0,25 mg přípravku Cetrotide® a dvě další pacientky dostaly dvě další dávky 0,25 mg přípravku Cetrotide®. Medián počtu dnů léčby více dávkami přípravku Cetrotide® byl v obou studiích 5 (rozmezí 1-15).
Z těchto klinických studií nebyly hlášeny žádné alergické reakce související s lékem.
.