Avandia

Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou podrobněji popsány v jiných částech příbalové informace:

• Srdeční selhání
• Významné nežádoucí kardiovaskulární příhody
• Odémy
• Přibývání na váze
• Jaterní účinky
• Makulární edém Zlomeniny
• Hematologické účinky
• Ovul ati on

Zkušenosti z klinických studií

Protože klinické studie probíhají za velmi rozdílných podmínek, nelze přímo srovnávat výskyt nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích léku s výskytem v klinických studiích jiného léku a nemusí odrážet výskyt pozorovaný v praxi.

Dospělí

V klinických studiích bylo přípravkem AVANDIA léčeno přibližně 9 900 pacientů s diabetem 2. typu.

Krátkodobé studie přípravku AVANDIA jako monoterapie a v kombinaci s jinými hypoglykemizujícími přípravky: Incidence a typynežádoucích příhod hlášených v krátkodobých klinických studiích přípravku AVANDIA v monoterapiijsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nežádoucí příhody (≥5 % v kterékoli léčebné skupině) hlášené pacienty v krátkodobých dvojitě zaslepených klinických studiích s přípravkem AVANDIA jako monoterapií

Všechny typy nežádoucích účinků bez ohledu nakauzalitu hlášené při použití přípravku AVANDIA v kombinaci se sulfonylmočovinou nebo metforminem byly podobné jako při monoterapii přípravkem AVANDIA.

Případy anémie a otoků byly hlášeny častěji při vyšších dávkách a byly obecně mírné až středně závažné a obvykle nevyžadovaly přerušení léčby přípravkem AVANDIA.

V dvojitě zaslepených studiích byla anémie hlášena u 1,9 % pacientů, kteří dostávali přípravek AVANDIA v monoterapii, ve srovnání s 0,7 % u placeba, 0,6 % u sulfonylurey a 2,2 % u metforminu. Hlášení anémie byla častější u pacientů léčených kombinací přípravku AVANDIA a metforminu (7,1 %) a kombinací přípravku AVANDIA a sulfonylurey plus metforminu (6,7 %) ve srovnání s monoterapií přípravkem AVANDIA nebo v kombinaci se sulfonylureou (2,3 %). Nižší hladiny hemoglobinu/hematokritu před léčbou u pacientů zařazených do klinických studií s kombinací s metforminem mohly přispět k vyššímu počtu hlášení anémie v těchto studiích.

V klinických studiích byly otoky hlášeny u 4,8 % pacientů, kteří dostávali přípravek AVANDIA v monoterapii, ve srovnání s 1,3 % u placeba, 1,0 % u sulfonylurey a 2,2 % u metforminu. Míra hlášení edémů byla vyššípro přípravek AVANDIA 8 mg v kombinacích se sulfonylureou (12,4 %) ve srovnání s ostatnímikombinacemi, s výjimkou inzulínu. Otoky byly hlášeny u 14,7 %pacientů, kteří dostávali přípravek AVANDIA ve studiích s kombinací inzulínu, ve srovnání s 5,4 %na samotném inzulínu. Hlášení nového výskytu nebo zhoršení městnavého srdečního selhání se vyskytovala v četnosti 1 % u samotného inzulínu a 2 % (4 mg) a 3 % (8 mg)u inzulínu v kombinaci s přípravkem AVANDIA .

V kontrolovaných studiích kombinované léčby se sulfonylureou byly hlášeny mírné až středně závažné hypoglykemické příznaky, které zřejmě souvisely s dávkou. Jen málo pacientů bylo staženo z léčby pro hypoglykémii ( < 1 %)a jen málo epizod hypoglykémie bylo považováno za závažné ( < 1 %). hypoglykémie byla nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem ve studiích s kombinací fixních dávek inzulínu, ačkoli jen málo pacientů bylo staženo z léčby pro hypoglykémii (4 ze 408 u přípravku AVANDIA plus inzulín a 1 z 203 u samotného inzulínu). Mírahypoglykémie, potvrzená koncentrací glukózy v kapilární krvi ≤ 50 mg/dl, byla 6 % pro samotný inzulin a 12 % (4 mg) a 14 % (8 mg) pro inzulin v kombinaci s přípravkem AVANDIA.

Dlouhodobá studie přípravku AVANDIA jako monoterapie: Ve 4 až 6leté studii (ADOPT) bylo porovnáváno použití přípravku AVANDIA (n = 1 456), glyburidu (n = 1 441) a metforminu (n = 1 454) jako monoterapie u pacientů s nedávno diagnostikovaným diabetem 2. typu, kteří nebyli dosud léčeni antidiabetiky. Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky bez ohledu na kauzalitu; četnosti jsou vyjádřeny na 100 pacientoroků (PY) expozice, aby se zohlednily rozdíly v expozici zkoušeným lékům ve 3 léčebných skupinách.

V ADOPT byly zlomeniny hlášeny u většího počtu žen léčených přípravkem AVANDIA (9,3 %, 2,7/100 pacientoroků) ve srovnání sglyburidem (3,5 %, 1,3/100 pacientoroků) nebo metforminem (5,1 %, 1,5/100 pacientoroků). Většina zlomenin u žen, které dostávaly rosiglitazon, byla hlášena v oblasti ramene, ruky a nohy. Pozorovaný výskyt zlomenin u pacientek byl u všech 3 léčebných skupin podobný.

Tabulka 4: Nežádoucí příhody při léčbě v kterékoli léčebné skupině hlášenéve 4 až 6leté klinické studii přípravku AVANDIA jako monoterapie (ADOPT)

Dlouhodobá studie přípravku AVANDIA jako kombinované léčby (RECORD): RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes andRegulation of Glycemia in Diabetes) byla multicentrická, randomizovaná, otevřená,non-inferioritní studie u osob s diabetem 2. typu nedostatečně kontrolovaným na maximálních dávkách metforminu nebo sulfonylurey (glyburidu, gliklazidu nebo glimepiridu) s cílem porovnat dobu do dosažení kombinovaného kardiovaskulárního cíle – kardiovaskulárního úmrtí nebo kardiovaskulární hospitalizace – mezi pacienty randomizovanými k přidání přípravku AVANDIA oproti metforminu nebo sulfonylurey. Studie zahrnovala pacienty, u nichž selhala monoterapie metforminem nebo sulfonylureou; pacienti, u nichž selhal metformin (n = 2 222), byli randomizováni k podávání přípravku AVANDIA jako doplňkové léčby (n = 1 117) nebo k přidání sulfonylurey (n = 1 105), a pacienti, u nichž selhala sulfonylurea (n = 2 225), byli randomizováni k podávání přípravku AVANDIA jako doplňkové léčby (n = 1 103) nebo k přidání metforminu (n = 1 122). Pacienti byli po celou dobu studie léčeni tak, aby cílový HbA1c byl ≤ 7 %.

Průměrný věk pacientů v této studii byl 58 let, 52 % tvořili muži a průměrná doba sledování byla 5,5 roku. AVANDIAprokázala non-inferioritu vůči aktivní kontrole pro primární cílový ukazatelkardiovaskulární hospitalizace nebo kardiovaskulární úmrtí (HR 0,99, 95% CI:0,85-1,16). U sekundárníchkoncových ukazatelů nebyly mezi skupinami zjištěny žádné významné rozdíly s výjimkou městnavého srdečního selhání (viz tabulka 5). Výskyt městnavého srdečního selhání byl významně vyšší u pacientůrandomizovaných k přípravku AVANDIA.

Tabulka 5: Kardiovaskulární (KV) výsledky studie RECORDTrial

U subjektůrandomizovaných k přípravku AVANDIA navíc k metforminu nebo sulfonylmočovině byl zaznamenán zvýšený výskyt zlomenin kostí ve srovnání se subjekty randomizovanými k metforminu plus sulfonylmočovině (8,3 % versus 5,3 %) . Většina zlomenin byla hlášena na horních končetinách a distálních dolních končetinách. Riziko zlomenin se zdálo být vyšší u žen ve srovnání s kontrolní skupinou (11,5 % oproti 6,3 %) než u mužů ve srovnání s kontrolní skupinou (5,3 % oproti 4,3 %). K určení, zda existuje zvýšené riziko zlomenin u mužů po delší době sledování, jsou nutné další údaje.

Pediatrická

AVANDIA byla hodnocena z hlediska bezpečnosti v jediné,aktivně kontrolované studii s dětskými pacienty s diabetem 2. typu, ve které bylo 99 pacientů léčeno přípravkem AVANDIA a 101 pacientů bylo léčeno metforminem. Nejčastějšíminežádoucími účinky (>10%) bez ohledu na příčinnou souvislost pro přípravek AVANDIA nebo metformin byly bolesti hlavy (17% oproti 14%), nevolnost (4% oproti 11%),nazofaryngitida (3% oproti 12%) a průjem (1% oproti 13%). V této studii byl ve skupině s metforminem hlášen jeden případ diabetické ketoacidózy. Kromě toho byli ve skupině s rosiglitazonem 3 pacienti, kteří měli FPG přibližně 300 mg/dl, ketonurii 2+ a zvýšenou aniontovou mezeru.

Laboratorní abnormality

Hematologické

U dospělých pacientů léčených přípravkem AVANDIA docházelo k poklesu průměrného hemoglobinu a hematokritu v adose (průměrný pokles vjednotlivých studiích až o 1,0 g/dl hemoglobinu a až o 3,3 %hematokritu). Ke změnám došlo především během prvních 3 měsíců pozahájení léčby přípravkem AVANDIA nebo po zvýšení dávky přípravku AVANDIA. Časový průběh a velikost poklesů byly podobné u pacientů léčenýchkombinací přípravku AVANDIA a jiných hypoglykemizujících látek nebo monoterapií přípravkemAVANDIA. Hladiny hemoglobinu a hematokritu před léčbou byly nižší u pacientů ve studiích s kombinací metforminu a mohly přispět k vyššímu počtu hlášení anémie. V jediné studii u dětských pacientů bylo hlášeno snížení hemoglobinu a hematokritu (průměrné snížení o 0,29 g/dl, resp. 0,95 %). U pediatrických pacientů léčených přípravkem AVANDIA byly rovněž hlášeny malé poklesy hemoglobinu a hematokritu. U dospělých pacientů léčených přípravkem AVANDIA došlo rovněž k mírnému snížení počtu bílých krvinek. Poklesyhematologických parametrů mohou souviset se zvýšeným objemem plazmy pozorovaným při léčbě přípravkem AVANDIA.

Lipidy

Po léčbě přípravkem AVANDIA u dospělých byly pozorovány změny sérových lipidů . Malé změny v parametrech sérových lipidů byly hlášeny u dětí léčených přípravkem AVANDIA po dobu 24 týdnů.

Hladiny sérových transamináz

V předregistračních klinických studiích u 4 598 pacientů léčenýchpřípravkem AVANDIA (3 600 pacientoroků expozice) a v dlouhodobé 4 až 6leté studii u 1 456 pacientů léčených přípravkem AVANDIA (4 954 pacientoroků expozice) nebyla prokázána hepatotoxicita vyvolaná léčivem.

V kontrolovaných studiích před schválením mělo 0,2 % pacientůléčených přípravkem AVANDIA zvýšení ALT >3x horní hranice normyve srovnání s 0,2 % na placebu a 0,5 % na aktivních komparátorech. Zvýšení ALT u pacientů léčených přípravkem AVANDIA bylo reverzibilní. Hyperbilirubinémie byla zjištěna u 0,3 % pacientů léčených přípravkem AVANDIA ve srovnání s 0,9 % léčených placebem a 1 % u pacientů léčených aktivními komparátory. V klinických studiích před schválením nebyly zaznamenány žádné případy idiosynkratických lékových reakcí vedoucích k jaternímu selhání.

Ve studii RECORD byla u pacientů randomizovaných k přípravku AVANDIA vedle metforminu nebo sulfonylmočoviny (10 849 pacientoroků expozice) a tometforminu plus sulfonylmočoviny (10 209 pacientoroků expozice) míra zvýšení ALTna ≥3násobek horní hranice normy přibližně 0 %.2 a 0,3 na 100 pacientoroků expozice.

Postmarketingové zkušenosti

Kromě nežádoucích účinků hlášených z klinických studií byly během postregistračního používání přípravku AVANDIA zjištěny níže popsané příhody. Vzhledem k tomu, že tyto příhody jsou hlášeny dobrovolně z populaceneznámé velikosti, není možné spolehlivě odhadnout jejich četnost nebo vždy stanovit příčinnou souvislost s expozicí léčivu.

U pacientů léčených thiazolidindiony se vyskytly závažnénežádoucí příhody s fatálním následkem nebo bez něj, potenciálně související s objemovou expanzí (např,

U přípravku AVANDIA byly po uvedení na trh hlášeny případy hepatitidy, zvýšení jaterních enzymů na troj- a vícenásobek horní hranice normy a jaterní selhání s fatálním následkem nebo bez něj, ačkoli příčinná souvislost nebyla prokázána.

U přípravku AVANDIA existují po uvedení na trh hlášení vyrážky, pruritu, kopřivky, angioedému, anafylaktické reakce, Stevens-Johnsonsyndromu .

Přečtěte si celou preskripční informaci FDA pro přípravek Avandia (Rosiglitazon maleát)

.