Anatomie a fyziologie II

Tato část je o tom, jak imunitní systém selhává. Když se zblázní a stane se příliš slabým nebo příliš silným, vede to ke stavu nemoci. Faktory, které udržují imunologickou homeostázu, jsou složité a neúplně pochopené.

Imunodeficity

Jak jste viděli, imunitní systém je poměrně složitý. Má mnoho drah využívajících mnoho typů buněk a signálů. Protože je tak složitý, existuje mnoho způsobů, jak se může pokazit. Dědičné imunodeficience vznikají v důsledku genových mutací, které ovlivňují specifické složky imunitní odpovědi. Existují také získané imunodeficience s potenciálně devastujícími účinky na imunitní systém, jako je například HIV.

Dědičné imunodeficience

Výčet všech dědičných imunodeficiencí je nad rámec této knihy. Tento seznam je téměř stejně dlouhý jako seznam buněk, proteinů a signálních molekul samotného imunitního systému. Některé nedostatky, například komplementu, způsobují pouze vyšší náchylnost k některým gramnegativním bakteriím. Jiné mají závažnější důsledky. Nejzávažnější z dědičných imunodeficiencí je jistě těžká kombinovaná imunodeficience (SCID). Toto onemocnění je složité, protože je způsobeno mnoha různými genetickými defekty. To, co je sdružuje dohromady, je skutečnost, že jsou postiženy obě větve adaptivní imunitní odpovědi, B i T buňky.

Děti s tímto onemocněním obvykle umírají na oportunní infekce během prvního roku života, pokud nedostanou transplantaci kostní dřeně. Takový postup ještě nebyl zdokonalen u Davida Vettera, „chlapce v bublině“, který byl na SCID léčen tak, že musel žít téměř celý život ve sterilním plastovém kokonu po dobu 12 let před svou smrtí na infekci v roce 1984. Jednou z vlastností, díky níž transplantace kostní dřeně funguje tak dobře, jak funguje, je proliferační schopnost krvetvorných kmenových buněk kostní dřeně. Příjemci je nitrožilně podáno pouze malé množství kostní dřeně od zdravého dárce. Ta si sama najde cestu do kosti, kde ji osídlí a nakonec obnoví imunitní systém pacienta, který je předtím obvykle zničen léčbou ozařováním nebo chemoterapeutiky.

Nové způsoby léčby SCID využívající genovou terapii, kdy se do buněk odebraných pacientovi vloží nedefektní geny a ty se mu vrátí zpět, mají tu výhodu, že nepotřebují tkáňovou shodu, která je nutná při standardní transplantaci. Ačkoli se nejedná o standardní léčbu, je tento přístup slibný, zejména pro ty, u nichž selhala standardní transplantace kostní dřeně.

Virus lidské imunodeficience/AIDS

Ačkoli mnoho virů způsobuje potlačení imunitního systému, pouze jeden jej zcela vyřadí, a to již zmíněný virus HIV. Stojí za to probrat biologii tohoto viru, který může vést ke známému AIDS, aby bylo možné plně pochopit jeho účinky na imunitní systém. Virus se přenáší spermatem, vaginálními tekutinami a krví a lze se jím nakazit při rizikovém sexuálním chování a při sdílení jehel nitrožilními uživateli drog. V prvních 1 až 2 týdnech po nákaze se někdy, ale ne vždy, objevují příznaky podobné chřipce. Později následuje sérokonverze. Protilátky proti HIV vytvořené během sérokonverze jsou základem většiny vstupních screeningových vyšetření na HIV prováděných ve Spojených státech. Protože sérokonverze trvá u různých jedinců různě dlouho, provádí se s odstupem několika měsíců několik testů na AIDS, aby se potvrdila nebo vyloučila možnost infekce.

Po sérokonverzi množství viru cirkulujícího v krvi klesá a zůstává na nízké úrovni po několik let. Během této doby hladina CD4+ buněk, zejména pomocných T lymfocytů, neustále klesá, až je v určitém okamžiku imunitní odpověď tak slabá, že dojde k oportunnímu onemocnění a nakonec ke smrti. CD4 je receptor, který HIV využívá k tomu, aby se dostal do T buněk a rozmnožoval se. Vzhledem k tomu, že pomocné T buňky CD4+ hrají důležitou roli v dalších imunitních reakcích T buněk a protilátkových reakcích, nemělo by být překvapením, že oba typy imunitních reakcí jsou nakonec vážně ohroženy.

Léčba onemocnění spočívá v podávání léků zaměřených na virově kódované proteiny, které jsou nezbytné pro replikaci viru, ale v normálních lidských buňkách chybí. Tím, že se tento přístup zaměřuje na samotný virus a šetří buňky, se podařilo výrazně prodloužit život HIV pozitivních osob. Na druhou stranu, vakcína proti HIV se vyvíjí již 30 let a je stále v nedohlednu. Protože virus rychle mutuje, aby se vyhnul imunitnímu systému, hledají vědci části viru, které se nemění, a byly by tak dobrým cílem pro kandidáta na vakcínu.

Hypersenzitivita

Slovo „hypersenzitivita“ jednoduše znamená citlivost nad běžnou úroveň aktivace. Alergie a zánětlivé reakce na nepatogenní látky z prostředí byly pozorovány od úsvitu dějin. Přecitlivělost je lékařský termín popisující příznaky, o nichž je dnes známo, že jsou způsobeny nesouvisejícími mechanismy imunity. Přesto je pro tuto diskusi užitečné použít čtyři typy přecitlivělosti jako vodítko pro pochopení těchto mechanismů. Obrázek 1 a tabulka 1 poskytují přehled čtyř typů přecitlivělosti:

Tabulka 1. Složky imunitního systému způsobují čtyři typy přecitlivělosti.
Typ I: Hypersenzitivita zprostředkovaná IgE	Typ II: Cytotoxická hypersenzitivita zprostředkovaná IgG	Typ III: Typ IV: Hypersenzitivita zprostředkovaná buňkami
IgE se váže na žírné buňky prostřednictvím své Fc části. Když se na tyto protilátky naváže alergen, zesíťování IgE vyvolá degranulaci.	Buňky jsou zničeny navázanou protilátkou, a to buď aktivací komplementu, nebo cytotoxickou T-buňkou s Fc receptorem pro protilátku (ADCC).	Komplexy antigenu a protilátky se ukládají v tkáních, což způsobí aktivaci komplementu, který do místa přitahuje neutrofily.	Th1 buňky vylučují cytokiny, které aktivují makrofágy a cytotoxické T-buňky a mohou způsobit nahromadění makrofágů v místě.
Způsobuje lokalizovanou a systémovou anafylaxi, sezónní alergie včetně senné rýmy, potravinové alergie, například na korýše a arašídy, kopřivku a ekzémy.	Červené krvinky zničené komplementem a protilátkami při transfuzi neshodných krevních skupin nebo při erythroblastosis fetalis	Nejčastější formy imunitního komplexního onemocnění se vyskytují u glomerulonefritidy, revmatoidní artritidy a systémového lupus erythematodes.	Nejčastějšími formami jsou kontaktní dermatitida, tuberkulinová reakce a autoimunitní onemocnění, jako je diabetes mellitus I. typu, roztroušená skleróza a revmatoidní artritida.

Všimněte si, že typy I-III jsou zprostředkovány B buňkami, zatímco hypersenzitivita typu IV je výhradně fenoménem T buněk.

Immediární (typ I) hypersenzitivita

Antigeny, které vyvolávají alergické reakce, se často označují jako alergeny. Specifičnost okamžité hypersenzitivní reakce je podmíněna vazbou alergen-specifického IgE na povrch žírných buněk. Proces tvorby alergen-specifických IgE se nazývá senzibilizace a je nezbytným předpokladem pro vznik příznaků okamžité přecitlivělosti. Alergie a alergické astma jsou zprostředkovány degranulací žírných buněk, která je způsobena zesíťováním antigenně specifických molekul IgE na povrchu žírných buněk. Uvolněné mediátory mají různé již zmíněné vazoaktivní účinky, ale hlavními příznaky inhalačních alergenů jsou otok nosu a rýma způsobené zvýšenou cévní propustností a zvýšeným průtokem krve nosními cévami. Protože se tyto mediátory uvolňují spolu s degranulací žírných buněk, reakce přecitlivělosti I. typu jsou obvykle rychlé a objevují se během několika minut, odtud termín okamžitá přecitlivělost.

Většina alergenů je sama o sobě nepatogenní, a proto neškodná. U některých jedinců se vyvinou mírné alergie, které se obvykle léčí antihistaminiky. U jiných se vyvinou těžké alergie, které mohou způsobit anafylaktický šok, který může být potenciálně smrtelný během 20 až 30 minut, pokud není léčen. Tento pokles krevního tlaku (šok) s doprovodnými stahy hladkého svalstva průdušek je způsoben systémovou degranulací žírných buněk při požití alergenu (například korýšů a arašídů), injekčním podání (včelí bodnutí nebo podání penicilinu) nebo vdechnutí (astma). Protože adrenalin zvyšuje krevní tlak a uvolňuje hladké svalstvo průdušek, běžně se používá proti účinkům anafylaxe a může být život zachraňující. Pacientům se známými těžkými alergiemi se doporučuje, aby měli automatické epinefrinové injekce stále u sebe, zejména pokud jsou mimo snadno dostupné nemocnice.

Alergologové používají k identifikaci alergenů u přecitlivělosti I. typu kožní testy. Při kožním testování se do epidermis vstříknou extrakty alergenů a pozitivní výsledek v podobě měkkého, bledého otoku v místě obklopeného červenou zónou (tzv. wheal and flare response), způsobeného uvolněním histaminu a granulovaných mediátorů, se obvykle dostaví do 30 minut. Měkké centrum je způsobeno únikem tekutiny z cév a zarudnutí je způsobeno zvýšeným průtokem krve do oblasti, který je výsledkem rozšíření místních cév v místě.

Přecitlivělost II. a III. typu

Přecitlivělost II. typu, která zahrnuje IgG zprostředkovanou lýzu buněk bílkovinami komplementu, se vyskytuje při nesprávné transfuzi krve a při onemocněních krevní kompatibility, jako je erythroblastosis fetalis (viz oddíl o transplantaci). K hypersenzitivitě III. typu dochází při onemocněních, jako je systémový lupus erythematodes, kdy se rozpustné antigeny, většinou DNA a jiný materiál z jádra, a protilátky hromadí v krvi do té míry, že se antigen a protilátka vysráží podél výstelky krevních cév. Tyto imunitní komplexy se často usazují v ledvinách, kloubech a dalších orgánech, kde mohou aktivovat proteiny komplementu a způsobit zánět.

Opožděná přecitlivělost (typ IV)

Opožděná přecitlivělost neboli přecitlivělost typu IV je v podstatě standardní buněčná imunitní reakce. Při opožděné přecitlivělosti se první expozice antigenu nazývá senzibilizace, takže při opětovné expozici dochází k sekundární buněčné odpovědi, při níž se vylučují cytokiny, které na místo rekrutují makrofágy a další fagocyty. Tyto senzibilizované T-buňky třídy Th1 rovněž aktivují cytotoxické T-buňky. Doba, za kterou k této reakci dojde, představuje 24- až 72hodinové zpoždění ve vývoji.

Klasickým testem na zpožděnou přecitlivělost je tuberkulinový test na tuberkulózu, při kterém se do kůže vstříknou bakteriální proteiny M. tuberculosis. O několik dní později je pozitivní test indikován vyvýšenou červenou plochou, která je tvrdá na dotek, tzv. indurací, která je důsledkem buněčného infiltrátu, nahromadění aktivovaných makrofágů. Pozitivní tuberkulinový test znamená, že pacient byl vystaven bakterii a vykazuje na ni buněčnou imunitní odpověď.

Dalším typem opožděné přecitlivělosti je kontaktní přecitlivělost, kdy látky, jako je kovový nikl, způsobují při kontaktu s kůží zarudnutí a otok. Jedinec musí být na daný kov již dříve senzibilizován. Mnohem závažnějším případem kontaktní přecitlivělosti je jedovatý břečťan, ale mnoho nejtěžších příznaků této reakce je spojeno s toxicitou jeho olejů a nejsou zprostředkovány T-buňkami.

Autoimunitní reakce

Nejhoršími případy přehnané reakce imunitního systému jsou autoimunitní onemocnění. Nějakým způsobem se poruší tolerance a imunitní systém u jedinců s těmito chorobami začne napadat vlastní tělo, což způsobuje značné škody. Spouštěč těchto onemocnění je nejčastěji neznámý a léčba je obvykle založena na řešení příznaků pomocí imunosupresivních a protizánětlivých léků, jako jsou steroidy. Tato onemocnění mohou být lokalizovaná a ochromující, jako je tomu u revmatoidní artritidy, nebo rozptýlená po těle s četnými příznaky, které se u různých jedinců liší, jako je tomu u systémového lupus erythematodes.

Zdá se, že v autoimunitních reakcích hrají velkou roli spouštěče prostředí. Jedním z vysvětlení rozpadu tolerance je, že po určitých bakteriálních infekcích dochází ke zkřížené imunitní reakci na některou složku bakterie se sebe-antigenem. Tento mechanismus se projevuje u revmatické horečky, která je důsledkem infekce bakterií Streptococcus, jež způsobuje angínu. Protilátky proti M proteinu tohoto patogenu zkříženě reagují s antigenní složkou srdečního myosinu, hlavního kontraktilního proteinu srdce, který je rozhodující pro jeho normální funkci. Protilátka se váže na tyto molekuly a aktivuje proteiny komplementu, což způsobuje poškození srdce, zejména srdečních chlopní. Na druhou stranu některé teorie navrhují, že výskyt více běžných infekčních onemocnění ve skutečnosti zabraňuje autoimunitním reakcím. Tuto myšlenku podporuje skutečnost, že autoimunitní onemocnění jsou vzácná v zemích s vysokým výskytem infekčních onemocnění, což je další příklad hygienické hypotézy, o které jsme hovořili dříve v této kapitole.

U autoimunitních onemocnění existují také genetické faktory. Některá onemocnění souvisejí s geny MHC, které jedinec exprimuje. Důvodem této asociace je pravděpodobně to, že pokud molekuly MHC člověka nejsou schopny prezentovat určitý vlastní antigen, pak se dané autoimunitní onemocnění nemůže vyskytnout. Celkově existuje více než 80 různých autoimunitních onemocnění, která představují významný zdravotní problém u starších osob. V následující tabulce je uvedeno několik nejčastějších autoimunitních onemocnění, antigeny, na které jsou zaměřeny, a segment adaptivní imunitní odpovědi, který způsobuje poškození.

Tabulka 2. Autoimunitní onemocnění
Onemocnění	Autoantigen	Příznaky
Celiakie	Tkáň. transglutaminázy	Poškození tenkého střeva
Diabetes mellitus I. typu	Beta buňky pankreatu	Nízká produkce inzulínu; neschopnost regulovat sérovou glukózu
Gravesova choroba	receptor pro hormon stimulující štítnou žlázu (protilátka blokuje receptor)	Hypertyreóza
Hashimotova tyreoiditida	Tyreoidea-stimulující hormonální receptor (protilátka napodobuje hormon a stimuluje receptor)	Hypothyreóza
Lupus erythematodes	Jaderná DNA a proteiny	Poškození mnoha tělesných systémů
Myasthenia gravis	Acetylcholin receptorů v nervosvalových spojích	Debilitující svalová slabost
Rheumatoidní artritida	Antigeny kloubních pouzder	Chronický zánět kloubů

Přehled kapitol

Imunitní odpověď může být pod-.reaktivní nebo nadměrně reaktivní. Potlačená imunita může být důsledkem dědičných genetických vad nebo získáním virů. Mezi nadměrně reaktivní imunitní reakce patří přecitlivělost: Imunitní reakce zprostředkované B- a T-buňkami, které jsou určeny ke kontrole patogenů, ale vedou k příznakům nebo zdravotním komplikacím. Nejhoršími případy nadměrně reaktivních imunitních reakcí jsou autoimunitní onemocnění, kdy imunitní systém jedince napadá jeho vlastní tělo z důvodu poruchy imunologické tolerance. Tato onemocnění se častěji vyskytují u starších lidí, takže jejich léčba bude v budoucnu s rostoucím počtem stárnoucí populace ve světě výzvou.

Samokontrola

Odpovězte na níže uvedené otázky, abyste zjistili, jak dobře rozumíte tématům probíraným v předchozí části.

Glosář

zpožděná přecitlivělost: (typ IV) imunitní odpověď zprostředkovaná T buňkami proti patogenům infiltrujícím intersticiální tkáně, způsobující buněčný infiltrát

bezprostřední přecitlivělost: (typ I) degranulace žírných buněk zprostředkovaná IgE způsobená zesíťováním povrchových IgE antigenem

senzibilizace: první expozice antigenu

těžká kombinovaná imunodeficience (SCID): genetická mutace, která postihuje jak T-buňky, tak B-buňky imunitní odpovědi

přecitlivělost typu I: okamžitá reakce zprostředkovaná degranulací žírných buněk způsobenou zesíťováním molekul IgE specifických pro antigen na povrchu žírných buněk

přecitlivělost typu II: poškození buněk způsobené vazbou protilátky a aktivací komplementu, obvykle proti červeným krvinkám

přecitlivělost typu III: poškození tkání způsobené ukládáním komplexů protilátka-antigen (imunitní) s následnou aktivací komplementu