[105] Je cyklobenzaprin užitečný při bolesti?

Cyklobenzaprin je tricyklická molekula objevená v roce 1956, která je strukturně příbuzná amitriptylinu a imipraminu. Nejprve byl hodnocen jako možný trankvilizér, u zvířat byly zaznamenány vlastnosti podobné atropinu.1 V Kanadě předpokládaly výzkumné laboratoře Merck Frosst Cyclobenzaprine jako centrálně aktivní relaxans kosterního svalstva.2 Brzy se však ukázalo, že přestože je cyklobenzaprin sedativní a antimuskarinový, není užitečný při spasticitě3 ani při rigiditě u Parkinsonovy nemoci4.

Health Canada schválila cyklobenzaprin pro krátkodobé použití (< 3 týdny) jako doplněk odpočinku a fyzikální terapie pro zmírnění svalových spasmů spojených s akutními, bolestivými stavy pohybového aparátu.5 Nakonec našel velký severoamerický trh6, ale ve většině evropských zemí nebyl registrován. Tento list podává přehled důkazů o prospěšnosti a škodlivosti cyklobenzaprinu u běžných indikací bolesti ve srovnání s placebem.

Využití v Britské Kolumbii

V roce 2016 více než 118 000 obyvatel Britské Kolumbie vyplnilo alespoň jeden recept na cyklobenzaprin. Více než 71 000 z nich bylo prvními uživateli (během 365 dnů). Celkem bylo vyplněno téměř 300 000 receptů s průměrnou dávkou 17 mg/den a počáteční dobou trvání 15 dní. Doplnění měla průměrnou dobu trvání 60 dní a více než 8 600 osob jej užívalo nepřetržitě.7 Roční výdaje na cyklobenzaprin v BC v roce 2016 činily 3,9 milionu dolarů, z čehož PharmaCare zaplatila 1,5 milionu dolarů. Náklady na složku jedné 10 mg tablety činí 0,40 USD.

Farmakologie a farmakokinetika

Střední terminální poločas eliminace cyklobenzaprinu u zdravých dobrovolníků je nejméně 18 hodin (rozmezí 8-37 hodin)8 , ale může být až 30 hodin5. Plazmatická koncentrace může být zvýšena až dvojnásobně u starších osob nebo u osob s mírnou poruchou funkce jater, u nichž monografie doporučuje snížení dávky5.

Důkazy z RCT

Identifikovali jsme 46 placebem kontrolovaných RCT s cyklobenzaprinem při svalových křečích/bolestech šíje nebo zad nebo při fibromyalgii a podařilo se nám získat a vyhodnotit údaje ze 40.9-28 S výjimkou 1 studie s dobou trvání > 18 dní se všechny týkaly léčby trvající pouze 7-14 dní.9 Všechny RCT jsme vyhodnotili jako studie s vysokým rizikem zkreslení z důvodu možné ztráty zaslepení. Většina studií používala subjektivní, neověřené, lékařem hodnocené hodnocení bolesti a funkce. Všechny studie byly financovány výrobci cyklobenzaprinu. Kvůli tomuto riziku zkreslení nemůžeme s jistotou odhadnout skutečnou velikost případných účinků na bolest nebo funkci.

Většina pacientů nemá prospěch, ale u některých dochází k rychlé úlevě

Akutní bolest (< 30 dní)

Osm ze 46 RCT, které bylo možné vyhledat, zahrnovalo pacienty s akutní svalovou křečí a bolestí krku a/nebo zad. Na základě dostupných důkazů je naším nejoptimističtějším odhadem přínosu počet potřebných léčebných dávek (NNT) 4-7 za 10-14 dní k dosažení lékařem hodnoceného „mírného až výrazného zlepšení“.10,13,17,19,21,24 Nástup účinku cyklobenzaprinu nastává během prvních 4 dnů léčby, ale jakýkoli přínos ve srovnání s placebem se do konce prvního týdne snižuje, což je v souladu s přirozeným zotavením.

Neakutní bolest (> 30 dní)

Tři RCT zahrnovaly pacienty se svalovým spasmem a bolestí krku a/nebo zad, která trvala nejméně 30 dní.6,9,12 20 studií (uvedených v jedné publikaci) použilo smíšenou populaci s bolestí trvající 13-350 dní.18 Náš nejoptimističtější odhad přínosu je NNT 3-4 za 14 dní k dosažení lékařem hodnoceného „mírného až výrazného zlepšení“. Všech 23 RCT u neakutní bolesti léčilo pacienty pouze 2 týdny6,9,12,18, ale pouze jedna RCT uváděla účinky léku před ukončením studie. Ve srovnání s placebem byly přínosy cyklobenzaprinu pozorovány již po 7 dnech u objektivně měřených parametrů (např. svalový spasmus, lokální bolest, citlivost na pohmat, omezení hybnosti) a tyto se udržely až do konce studie po 14 dnech12.

Fibromyalgie

Šest placebem kontrolovaných RCT studovalo cyklobenzaprin u fibromyalgie s použitím různých definic tohoto onemocnění.11,14,15,20,22,23 Délka trvání studií se pohybovala od 4 týdnů do 6 měsíců, přičemž účinky cyklobenzaprinu byly hodnoceny nejdříve po jednom týdnu. V jedné tříměsíční studii se ukázalo, že cyklobenzaprin zlepšil příznaky více než placebo o 1 týden u několika výsledků, jako je sebehodnocení pacientů ohledně spánku, bolesti a trvání bolesti a ranní ztuhlosti.11 Náš nejoptimističtější odhad přínosu cyklobenzaprinu je NNT 7-8 k dosažení středního až výrazného nebo „významného“ zlepšení hodnoceného lékařem po 3 měsících.

Odpověď na dávku

Bylo identifikováno šest placebem kontrolovaných RCT se srovnáním dávky u pacientů s bolestí.13,16,17,23 Ve dvou RCT byl cyklobenzaprin 5 mg TID stejně účinný jako 10 mg TID, ale nižší dávka způsobovala menší sedaci.13,16 NNT pro výraznou úlevu od bolesti byla asi 6-7 do 4. dne.13 Jedna dvojitě zaslepená zkřížená studie u fibromyalgie srovnávala cyklobenzaprin 10 mg denně před spaním s 10 mg třikrát denně.23 Vyšší dávka a frekvence způsobovala mnohem více nežádoucích účinků bez další analgezie.23 Jedna RCT studovala čtyři skupiny: jednou denně ER s prodlouženým uvolňováním (ER) 15 mg, jednou denně ER 30 mg, 10 mg třikrát denně nebo placebo.17 Podíl pacientů, kteří uváděli „dobré nebo vynikající“ odpovědi na užitečnost medikace, byl u skupin léčených 15 mg ER, 30 mg ER a 10 mg třikrát denně podobný.17

Škodlivost cyklobenzaprinu

Vysazení z důvodu nežádoucích účinků bylo konzistentně vyšší u cyklobenzaprinu než u placeba. Nejčastěji hlášenými škodlivými účinky byly účinky tlumící CNS, jako je ospalost/únava a závratě, a antimuskarinové účinky, jako je sucho v ústech. Počet potřebných škod (NNH) odhadujeme na 4-5 za 14 dní, aby došlo k alespoň jedné nežádoucí příhodě, kterou lze očekávat po první dávce. To pravděpodobně podhodnocuje skutečné poškození, protože jedinci s vyšším rizikem výskytu nežádoucích účinků byli z RCT vyloučeni. V důsledku toho je méně pravděpodobné, že v těchto krátkodobých studiích byly zachyceny účinky antimuskarinik, jako je zhoršená akomodace zraku, zvýšená kazivost zubů nebo onemocnění dásní, zhoršené vyprazdňování močového měchýře nebo zácpa. Klinické zkušenosti, databázové studie a další důkazy vyvolávají obavy, že dlouhodobé užívání antimuskarinových léčiv může způsobit trvalé poškození mozku, např. vyšší výskyt následné demence.28,29,30

Přerušení užívání cyklobenzaprinu

Vzhledem k jeho dlouhému eliminačnímu poločasu by po krátkodobém užívání nemělo být nutné snižování dávky.5,8 Neidentifikovali jsme žádné případy účinků z vysazení.

Závěry

• V B.C. je cyklobenzaprin předepisován při akutní bolesti ve vyšších dávkách a na delší dobu, než je nutné, a často je předepisován k neschválenému dlouhodobému užívání.
• Neexistuje žádný přesvědčivý důkaz, že cyklobenzaprin působí svalově relaxačně. Účinky na bolest nebo celkovou funkci jsou pravděpodobně důsledkem sedace.
• Pokud je předepsán, měla by se nejprve vyzkoušet dávka 5 mg před spaním. Důkazy naznačují titraci na základě odpovědi a snášenlivosti na maximální dávku 15 mg/den, nejdéle po dobu jednoho týdne.

1. Schwartz MM (hlavní soudce). Merck & Co., Inc. v. Danbury Pharmacal, Inc. 694 F. Supp. 1 (D. Del. 1988). U.S. District Court for the District of Delaware; 1988 (http://law.justia.com/cases/federal/district-courts/FSupp/694/1/1874712/; přístup 8. června 2017.
2. Share NN, McFarlane CS. Cyklobenzaprin: nové centrálně působící relaxans kosterního svalstva. Neuropharmacology 1975;14(9):675-84. PMID: 1178121
3. Ashby P; Burke D; Rao S; Jones RF. Hodnocení cyklobenzaprinu v léčbě spasticity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1972;35(5):599-605. PMID: 4563483
4. Campanella G; Roy M; Barbeau A. Drugs affecting movement disorders. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1987; 27:113-136. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000553
5. Sanis Health Inc. Monografie kanadského přípravku s obsahem cyklobenzaprinu. April 2017; https://pdf.hres.ca/dpd_pm/00038944.PDF
6. Brown BR Jr, Womble J. Cyclobenzaprine in intractable pain syndromes with muscle spasm. JAMA 1978; 240(11):1151-2. PMID: 355663
7. Data BC Pharmacare, s laskavým svolením Grega Carneyho, TI Pharmacoepidemiology Working Group a B.C. Ministry of Health (osobní sdělení).
8. US FDA. Flexeril (cyklobenzaprin HCl) tablety. NDA 17-821/S-045. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2003/017821s045lbl.pdf
9. Basmajian JV. Účinek cyklobenzaprin-hydrochloridu na křeče kosterního svalstva v bederní oblasti a na krku: dvě dvojitě zaslepené kontrolované klinické a laboratorní studie. Arch Phys Med Rehabil 1978;59(2):58-63. PMID: 623512
10. Basmajian JV. Akutní bolesti zad a křeče. Kontrolovaná multicentrická studie kombinovaných analgetik a antispasmů. Spine 1989;14(4):438-9. PMID: 2524114
11. Bennett RM, Gatter RA, Campbell SM et al. A comparison of cyclobenzaprine and placebo in the management of fibrositis. Dvojitě zaslepená kontrolovaná studie. Arthritis Rheum 1988;31(12):1535-42. PMID: 3058130
12. Bercel NA. Cyklobenzaprin v léčbě křečí kosterního svalstva při osteoartróze krční a bederní páteře. Current Therapeutic Research – Clinical and Experimental 1977;22(4):462-8.
13. Borenstein DG, Korn S. Efficacy of a low-dose regimen of cyclobenzaprine hydrochloride in acute skeletal muscle spasm: results of two placebo-controlled trials. Clin Ther. 2003;25(4):1056-73. PMID: 12809957
14. Carette S, Bell MJ, Reynolds WJ, et al. Srovnání amitriptylinu, cyklobenzaprinu a placeba v léčbě fibromyalgie. Arthritis Rheum 1994;37(1):32-40. PMID:8129762
15. Hamaty D, Valentine JL, Howard R et al. The plasma endorphin, prostaglandin and catecholamine profile of patients with fibrositis treated with cyclobenzaprine and placebo: a 5-month study. J Rheumatol Suppl. 1989;19:164-8. PMID: 2532682
16. Larouche SJ, Block G, Raskin S et al. Controlled trial of cyclobenzaprine for acute musculoskeletal spasm. Clin Pharmacol Ther 1999;65(2):120. DOI: 10.1016/S0009-9236(99)80011-3
17. Malanga GA, Ruoff GE, Weil AJ et al. Cyclobenzaprine ER for muscle spasm associated with low back and neck pain: two randomized, double-blind, placebo-controlled studies of identical design. Curr Med Res Opin 2009;25(5):1179-96. DOI: 10.1185/03007990902851753
18. Nibbelink DW, Strickland SC, McLean LF, Gould AL. Cyklobenzaprin, diazepam a placebo v léčbě křečí kosterního svalstva lokálního původu. Clinical Therapeutics 1978;1(6):409-424. EMBASE Accession Number: 1980001398
19. Preston EJ, Miller CB, Herbertson RK. A double-blind, multicenter trial of methocarbamol (Robaxin(TM)) and cyclobenzaprine (Flexeril) in acute musculoskeletal conditions (Dvojitě zaslepená multicentrická studie metokarbamolu (Robaxin(TM)) a cyklobenzaprinu (Flexeril) u akutních muskuloskeletálních stavů). todays ther trends. 1984;1(4):1-11. Cochrane Central Accession Number: CN-00334201 UPDATE
20. Quimby LG, Gratwick GM, Whitney CD, Block SR. Randomizovaná studie cyklobenazaprinu pro léčbu fibromyalgie. J Rheumatol Suppl. 1989;19:140-3. PMID: 2481741
21. Steingard PM, Schildberg WL, Peterson KD. Multiklinická studie svalového relaxancia pro léčbu akutních muskuloskeletálních poruch. Osteopathic Annals 1980;8(10):44-58. EMBASE Accession Number: 1981063283
22. Reynolds WJ, Moldofsky H, Saskin P, Lue FA. Účinky cyklobenzaprinu na fyziologii spánku a symptomy u pacientů s fibromyalgií. J Rheumatol. 1991;18(3):452-4. PMID: 1856814
23. Santandrea S;Montrone F; Sarzi-Puttini P; Boccassini L et al. A double-blind crossover study of two cyclobenzaprine regimens in primary fibromyalgia syndrome. J Int Med Res 1993;21(2):74-80. DOI: 1177/030006059302100202
24. Baratta RR. Dvojitě zaslepená studie cyklobenzaprinu a placeba v léčbě akutních muskuloskeletálních stavů dolní části zad. Současný terapeutický výzkum – klinický a experimentální 1982;32(5):646-52. EMBASE Accession Number: 1983086915
25. Aiken DW. Cyklobenzaprin v léčbě akutních křečí kosterního svalstva lokálního původu. In: Křečové svalstvo v kloubech: Kardiologický ústav AV ČR, v. v. i: Zkušenosti s léčbou bolestí břicha a kloubů: Křečové svalstvo: Klinické hodnocení přípravku Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:30-33.
26. Aiken DW. A comparative study of the effects of cyclobenzaprine, diazepam and placebo in the treatment of acute musculoskeletal of the low back. In: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:34-38.
27. Scheiner JJ. Cyklobenzaprin v léčbě lokálních svalových spazmů. In: Klinické hodnocení přípravku Flexeril(™) (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:39-48.
28. Bianchi M. Hodnocení cyklobenzaprinu u křečí kosterního svalstva lokálního původu. In: Clinical Evaluation of Flexeril (Cyclobenzaprine HCL/MSD). Minneapolis, Minn: Postgraduate Medicine Communications; 1978:25-29.
29. Gray SL; Anderson ML; Dublin S et al. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study. JAMA Intern Med 2015;175(3):401-7. DOI: 1001/jamainternmed.2014.7663
30. Risacher SL; McDonald BC; Tallman EF et al. Association Between Anticholinergic Medication Use and Cognition, Brain Metabolism, and Brain Atrophy in Cognitively Normal Older Adults. JAMA Neurol 2016;73(6):721-32. DOI: 10.1001/jamaneurol.2016.0580

.