În ultimele luni au fost detectate variante ale SARS-CoV-2 care sunt neobișnuite prin faptul că au mult mai multe mutații ale genomului decât cele descoperite anterior. Acestea au fost denumite „variante îngrijorătoare” (VOC), deoarece s-a sugerat că mutațiile genomului ar putea avea un impact asupra transmiterii, controlului imunitar și virulenței. Mai jos, voi aborda fiecare dintre aceste aspecte separat.
Transmitere
Legătura SARS-CoV-2 denumită B.1.1.7 a apărut în Regatul Unit în septembrie 2020 și adăpostește 17 mutații genomice, dintre care unele conduc la modificări de aminoacizi în proteina spike (în imagine). Variante similare, dar distincte, au fost detectate și în alte locații, inclusiv în Africa de Sud (B.1.135) și în Brazilia, dar linia B.1.1.1.7 a fost cel mai bine studiată. Un bun rezumat al modificărilor poate fi găsit în acest manuscris. O serie de dovezi au condus la concluzia că virusurile din linia B.1.1.1.7 pot avea o transmisibilitate crescută în comparație cu izolatele anterioare. Acestea includ deplasarea rapidă a variantelor anterioare în Marea Britanie într-o perioadă scurtă de timp; o creștere aparentă a indicelui R pentru astfel de variante; și niveluri crescute de ARN viral în spălările nazofaringiene, măsurate prin PCR sau secvențierea ARN.
Definiția virologică a transmiterii este mișcarea virusurilor de la o gazdă la alta. În cazul SARS-CoV-2, o astfel de transmitere are loc atunci când particulele virale infecțioase sunt expirate în cadrul picăturilor respiratorii și ajung la o altă gazdă, unde inițiază infecția. Dovezile citate mai sus cu privire la transmiterea sporită a liniei B.1.1.7 sunt toate indirecte și nu dovedesc că variantele se transmit efectiv, în sens virologic, mai bine între gazde. Creșterea populației variantei ar putea fi, de exemplu, o consecință a schimbărilor în comportamentul uman. Indicele R, o măsură a transmisibilității, este influențat nu numai de virus, ci și de comportamentul uman. Constatarea unor niveluri crescute de ARN în spălătura nazofaringiană nu este, de asemenea, concludentă în ceea ce privește transmiterea. ARN-ul viral nu este același lucru cu virusul infecțios și nu s-au făcut studii care să măsoare împrăștierea virusului infecțios de la indivizi infectați cu variante ale neamului B.1.1.7 în comparație cu alte variante.
Nu există nicio îndoială că neamul B.1.1.7 a înlocuit rapid alte neamuri în Marea Britanie. Nu s-a demonstrat dacă acest comportament se datorează unei capacități sporite a virusului de a fi transmis de la o gazdă la alta. Varianta a fost, de asemenea, detectată în alte țări, iar dispersia sa în aceste locații nu este în concordanță cu o transmitere sporită (așa cum am definit-o mai sus). De exemplu, știm acum că linia B.1.1.1.7 a fost prezentă în SUA cu 5-6 săptămâni înainte de a fi detectată în Regatul Unit, dar în ianuarie reprezenta doar 0,3% din cazurile la nivel național. După 2 luni de circulație în California, se estimează că linia genetică reprezintă 0,4 % din cazuri, comparativ cu 1,2 % la un moment similar în Regatul Unit. În Florida, neamul este asociat cu o răspândire mai mare, 0,7% din cazuri, dar aceasta nu este situația în alte state americane.
Aceste date subliniază faptul că nu putem concluziona că neamul B.1.1.1.7 este mai transmisibil din punct de vedere biologic. Probabil că mai mulți factori sunt în joc și acesta este motivul pentru care este mai bine să privim variantele liniei B.1.1.1.7 și altele în termeni de fitness – succesul reproductiv al virusului. Numeroși factori pot influența fitness-ul, nu doar transmiterea. Aceștia ar putea include o stabilitate fizică sporită a particulei, o rezistență sporită la răspunsurile imune, o durată mai lungă de prezență a virusului în nazofaringe, o producție sporită de virus infecțios în cadrul gazdei, o stabilire mai eficientă a infecției într-o gazdă și multe altele. O ușoară creștere a oricăruia dintre acestea ar putea determina o anumită variantă în cadrul unei populații, dar nu ar putea afecta efectiv transmiterea de la persoană la persoană. Trebuie, de asemenea, să se ia în considerare dacă astfel de mutații se răspândesc prin efectul fondator – faptul de a fi în locul potrivit la momentul potrivit.
Modelurile statistice care au fost utilizate pentru a aproxima transmiterea variantelor SARS-CoV-2 nu pot dovedi o proprietate biologică, deoarece antrenarea într-o populație poate fi o consecință a diverșilor parametri de fitness. Sunt necesare experimente fie pe modele animale (caz în care nu se cunoaște relevanța pentru om), fie măsurarea virusului infecțios la om. Până în prezent, niciuna dintre acestea din urmă nu a fost realizată pentru variantele actuale.
Controlul imunitar
O preocupare mai imediată este dacă vreuna dintre modificările proteinei spike din cadrul VOC are un impact asupra capacității răspunsului imunitar de a controla infecțiile. Această întrebare a fost abordată direct pentru anticorpii neutralizanți, de exemplu cei care pot bloca infecția. Anticorpii recunosc secvențe proteice specifice de pe particula de virus și, în mod specific, proteina spike pentru cei cărora li s-a administrat vaccinul cu ARNm. Unele dintre modificările spike identificate în variante se află în regiuni despre care se știe că leagă anticorpii. Prin urmare, o întrebare importantă este dacă vaccinarea poate inhiba infecția cu variantele de virus.
Această întrebare a fost abordată atât pentru vaccinul Moderna, cât și pentru vaccinul cu ARNm Pfizer. Serurile de la persoanele imunizate cu ARNm-1273 au neutralizat eficient virusurile pseudotipice purtând glicoproteina spike SARS-CoV-2 din linia B.1.1.7. Aceste seruri au avut un titru de neutralizare redus (de 6,4 ori) atunci când a fost utilizată linia sud-africană B.1.351. Cu toate acestea, aceste seruri încă neutralizau complet B.1.351 cu un titru de 1:290, ceea ce poate fi suficient pentru a preveni COVID-19 sever. Cu toate acestea, Moderna a anunțat că va avansa un vaccin modificat (ARNm-1273.351) care codifică linia B.1.351 modificări de aminoacizi.
Într-un studiu separat, serul de la indivizi vaccinați cu vaccinul cu ARNm BNT162b2 Pfizer a fost testat în teste de neutralizare folosind virusuri SARS-CoV-2 cu modificări de aminoacizi de vârf selectate din linia B.1.1.7 (deleția aminoacizilor 69/70, N501Y, D614G) sau B.1.351 (E484K + N501Y + D614G). Aceste modificări au avut efecte mici asupra neutralizării cu serurile. Cu toate acestea, virusurile modificate nu conțin întregul set de modificări găsite în virusurile B.1.1.7 și B.1.351, ceea ce ar putea explica rezultatele diferite în comparație cu serurile comparate cu anticorpii induși de ARNm-1273.
Aceste observații oferă încredere că cele două vaccinuri cu ARNm vor oferi protecție împotriva COVID-19 cauzate de variantele care circulă în prezent. Cu toate acestea, trebuie intensificată supravegherea genomică pentru a se asigura că orice noi modificări de vârfuri care ar putea apărea sunt detectate rapid și că efectele lor asupra neutralizării sunt determinate.
Severitatea bolii
Un studiu anterior nu a arătat dovezi că virusurile din stirpea B.1.1.7 au fost asociate cu un risc crescut de spitalizare sau deces. Cu toate acestea, în urma examinării datelor suplimentare din trei studii separate, NERVTAG concluzionează că există o „posibilitate realistă ca infecția cu virusurile B.1.1.1.7 VOC să fie asociată cu un risc crescut de deces în comparație cu infecția cu virusuri non-VOC”. La această concluzie s-a ajuns prin analize statistice ale ratelor de deces raportate în rândul persoanelor infectate cu VOC B.1.1.1.7 sau cu virusuri non-VOC. De exemplu, într-un studiu, riscul relativ de deces a fost de 1,35 (cu un interval de încredere de 95% de 1,08-1,68). Într-un alt studiu, raportul mediu al ratelor de mortalitate între cazurile cauzate de virusuri VOC sau non-VOC a fost de 1,36 (cu un interval de încredere de 95% de 1,18-1,56). Acestea sunt diferențe mici, cu intervale de încredere mari, variind de la niciun efect la un efect mai mare, iar autorii notează că riscul absolut de deces rămâne scăzut. Statisticile sunt calculate prin analizarea unui set de date limitat al tuturor deceselor legate de COVID-19 (8%) și, în consecință, ar putea fi eronate. În plus, nu pare să existe un risc crescut de spitalizare asociat cu infecția cu virusuri COV. Lectura mea a acestui raport este că servește în principal drept avertisment pentru a continua supravegherea genomică a variantelor în ceea ce privește riscul de deces și nu ajunge la o concluzie privind cauzalitatea.
Actualizare: Novavax tocmai a publicat primele rezultate ale vaccinului lor COVID-19 din faza 3, pe bază de spike-proteine. Eficacitatea a fost de aproape 90% în Marea Britanie, dar într-un studiu mai mic din Africa de Sud a fost de 50% împotriva variantei B.1.135.