Gill a debutat pe scena națională cu trupa country rock Pure Prairie League în 1979, apărând pe albumul Can’t Hold Back al acestei trupe. El este solistul principal al piesei lor „Let Me Love You Tonight”. Mark Knopfler l-a invitat odată să se alăture trupei Dire Straits, dar a refuzat oferta (deși a cântat în acompaniament pe albumul „On Every Street” al trupei Dire Straits).
Gill a părăsit Pure Prairie League în 1981 pentru a se alătura formației Cherry Bombs, trupa de scenă care l-a acompaniat pe Rodney Crowell. Acolo a lucrat cu Tony Brown și Emory Gordy Jr, ambii urmând să producă mai târziu multe dintre albumele sale. A înregistrat un album de bluegrass, Here Today, cu David Grisman și prietenii săi, înainte de a semna un contract solo cu RCA, cu care a obținut un oarecare succes, inclusiv single-urile „Victim of Life’s Circumstance” (U.S. Country Top 40) și Country Top Ten cu „If It Weren’t for Him”, „Oklahoma Borderline” și „Cinderella”. Cu toate acestea, albumele sale au obținut doar vânzări moderate, iar în 1989, Gill a părăsit RCA pentru a semna cu MCA Records. Aici, reunit cu Tony Brown în calitate de producător, a vândut peste un milion de exemplare ale albumului de debut al casei de discuri, When I Call Your Name din 1989, din care mai multe piese, inclusiv piesa de titlu, au intrat în Top Ten / Top Twenty al topurilor Country din SUA. Acesta a fost urmat de albumele de același succes, Pocket Full of Gold (1991) și I Still Believe in You, din care piesa de titlu a ajuns pe locul 1 în topul U.S. Country.
În anii 1990 și în anii 2000, Gill a continuat să lanseze albume de mare succes, valorificând calitatea virtuoasă a chitarei sale electrice și acustice, vocea sa de tenor pură, înaltă și plină de suflet, precum și calitatea excelentă a compoziției cântecelor sale. Potrivit biografiei sale de pe AllMusic, Gill a câștigat mai multe premii CMA decât orice alt interpret din istorie, iar din 2018 a câștigat, de asemenea, 21 de premii Grammy, ceea ce reprezintă cele mai multe premii obținute vreodată de un artist country.
Gill este membru al Grand Ole Opry din 10 august 1991. El a sărbătorit cea de-a 25-a aniversare Opry cu un spectacol omagial la 13 august 2016.
În 1997, a primit premiul Golden Plate Award al Academiei Americane de Realizări.
În 2010, Gill s-a alăturat oficial grupului country swing The Time Jumpers.
În iulie 2011, Gill a apărut ca invitat în emisiunea de întrebări și răspunsuri la știri a NPR Wait, Wait…Don’t Tell Me. Tot în 2011, a apărut pe cel de-al doilea din cele două albume tribut bluegrass pentru trupa rock britanică Moody Blues: Moody Bluegrass TWO… Much Love (2011). În mai 2011, Carrie Underwood a fost una dintre cele șapte femei care au fost onorate de Academy of Country Music la Girls’ Night Out: Superstar Women of Country special. În cadrul ceremoniei, Gill a prezentat-o pe Underwood și i-a înmânat premiul special. El a cântat unul dintre hiturile ei, „Jesus, Take The Wheel”, și i s-a alăturat lui Underwood într-o interpretare a piesei „How Great Thou Art”. Videoclipul prestației a devenit viral în două zile.
În februarie 2012, Gill a anunțat: „Pentru prima dată în 30 de ani, nu am un contract de înregistrare. Nu știu dacă îmi doresc unul.”
În martie 2012, a cântat la Southern Kentucky Performing Arts Center din Bowling Green, Kentucky, pentru seara de deschidere a acestuia. A fost recrutat pentru spectacol în al 11-lea ceas, când cântăreața LeAnn Rimes și-a anulat participarea cu o zi înainte de deschidere. Gill a venit cu mașina din Nashville în acea seară doar cu chitara sa și a cântat la ovații repetate din partea unei săli în picioare.
În aprilie 2012, s-a confirmat că Gill a lucrat cu Bonnie Tyler la viitorul ei album, interpretând un duet cu ea intitulat „What You Need from Me”.
În iunie 2012, el se afla în turneu și cânta doar melodii bluegrass.
Gill a primit cea de-a 2.478-a stea de pe Hollywood Walk of Fame la 6 septembrie 2012.
La 15 octombrie 2012, s-a anunțat că Gill va apărea într-un cântec al lui Kelly Clarkson intitulat „Don’t Rush”, care apare pe primul album Greatest Hits al lui Clarkson. Albumul a fost certificat Gold de către RIAA și s-a vândut în 509.093 de exemplare până la data de 13 octombrie 2013.
La 5 noiembrie 2014, la cea de-a 48-a ediție anuală a premiilor CMA, Gill a primit premiul Irving Waugh pentru excelență în muzica country. Aceasta a fost doar a patra oară când acest premiu a fost acordat de la înființarea sa în 1983. Precedentul artist de muzică country care a primit premiul a fost Johnny Cash.
În 2016, Gill a fost selectat ca unul dintre cei 30 de artiști care vor cânta în cadrul emisiunii Forever Country, care sărbătorește 50 de ani de premii CMA.
În cariera sa, Gill a vândut peste 26 de milioane de albume și a acumulat peste 50 de hituri în Top 40.
Gill s-a alăturat trupei Eagles, alături de Deacon Frey, după moartea lui Glenn Frey. Gill servește ca și co-chitarist principal, pe lângă faptul că asigură chitarele ritmice, cântă pe fundal și împarte ocazional vocea principală cu Deacon, în locul rolului lui Glenn Frey. El a început inițial turneul cu trupa în 2017, și continuă să servească în calitate de membru al trupei.
Gill cântă la chitara electrică ca muzician invitat pe piesa „Love Me” a lui Aaron Lewis, care apare pe albumul din 2019: State I’m In.
.