Vaccinul cvadrivalent împotriva cancerului de col uterin cauzat de papilomavirusul uman (HPV) previne displazia cervicală de grad înalt (CIN 2/3), carcinomul cervical, leziunile displastice vulvare de grad înalt (VIN 2/3) și apariția verucilor genitale externe legate de tipurile 6, 11, 16 și 18 de HPV.
Virusul papiloma uman (HPV) este format din molecule circulare de ADN cu o lungime de 8.000 de perechi de baze și învelit de un înveliș proteic de 2 molecule. Sunt descrise peste 120 de tipuri, dintre care doar 15 sunt considerate cu risc ridicat pentru apariția cancerului de col uterin.
Ciclul începe atunci când particulele infecțioase ajung în stratul bazal al epiteliului prin mici rupturi. Acolo se atașează și pătrund în celule. S-a sugerat că, pentru a menține infecția, virusul trebuie să infecteze o celulă stem epitelială.
Infecția cu HPV este asimptomatică și majoritatea cazurilor se rezolvă spontan: 70% în primul an și 90% în primii 2 ani, oferind protecție împotriva reinfectării ulterioare. Procentul rămas progresează spre modificări epiteliale neoplazice care duc la leziuni precanceroase de grad scăzut care, de asemenea, se remit spontan în 60% din cazuri. Cazurile rămase evoluează spre leziuni precanceroase de grad înalt care pot duce, dacă nu sunt tratate, la cancer de col uterin, care are nevoie de 30-40 de ani pentru a evolua.
HPV se transmite aproape exclusiv pe cale sexuală. Prevalența sa în rândul populației feminine este de 10-15% începând cu vârsta de 30-35 de ani la nivel mondial, deși cu diferențe teritoriale importante. În Spania, rata medie, în segmentul inferior, este de aproximativ 3%. La vârste mai mici, ratele sunt mai mari, dar majoritatea acestor prezențe virale dispar spontan, fără a lăsa sechele, în primul sau al doilea an.
Vaccinul HPV
Vaccinul tetravalent este indicat pentru prevenirea displaziei cervicale de grad înalt (CIN 2/3), a carcinomului cervical, a leziunilor displazice vulvare de grad înalt (VIN 2/3) și a verucilor genitale externe (condilom acuminat) legate cauzal de tipurile 6, 11, 16 și 18 de HPV.
Obiectivul final pe termen lung al vaccinului HPV este prevenirea cancerului invaziv de col uterin. Alte obiective asociate sunt prevenirea altor tipuri de cancer legate de HPV: vulvar, vaginal, anal și penian și, probabil, orofaringian. Pe termen scurt și mediu, scopul este de a preveni leziunile precursoare ale cancerului de col uterin, neoplazia intraepitelială cervicală și CIN, în special leziunea precursoare necesară, CIN 3. În plus, vaccinul cvadrivalent ridică posibilitatea, pe termen scurt, de a preveni verucile/condilomii genitale și papilomatoza respiratorie recurentă, cauzate de tipurile 6 și 11 de HPV.
Vaccinul cvadrivalent include particule asemănătoare virusului (VLP) ale tipurilor 6, 11, 16 și 18 și folosește o sare de aluminiu ca adjuvant. Programul de vaccinare recomandat după dezvoltarea clinică constă în 3 doze intramusculare de 0,5 ml. A doua doză se administrează la 2 luni după prima doză, iar a treia la 6 luni. Nu este necesară nicio doză de rapel (fig. 1).
Fig. 1. Dozajul vaccinului tetravalent HPV
Vaccinul este indicat pentru femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani și pentru fete și băieți cu vârsta cuprinsă între 9 și 15 ani. Eficacitatea sa nu a fost evaluată la bărbați.
Mecanism de acțiune
Vaccinul induce formarea de anticorpi specifici care interferează cu procesul de transmitere virală, legându-se de HPV și neutralizându-l pentru a-l împiedica să pătrundă în celulele țintă epiteliale.
Vaccinul tetravalent recombinant neinfecțios este preparat din VLP-uri înalt purificate ale proteinei L1 a capsidei majore a HPV tipurile 6, 11, 16 și 18. VLP-urile nu conțin ADN viral, nu pot infecta celulele, nu se pot reproduce și nu pot provoca boli. HPV infectează doar oamenii, dar studiile pe animale cu analogi ai papilomavirusului sugerează că eficacitatea vaccinurilor L1 VLP este mediată de dezvoltarea unui răspuns imun umoral (fig. 2).
Fig. 2. Vaccinul simulează capsida virală
Dintre tipurile de HPV prezente în vaccin:
- HPV 16 și 18 sunt responsabile de aproximativ 70% din cazurile de displazie cervicală de grad înalt (CIN 2/3) și adenocarcinom in situ (AIS) și de aproximativ 70% din cazurile de displazie vulvară de grad înalt (VIN 2/3) la femeile tinere aflate la premenopauză. HPV 16 și 18 sunt, de asemenea, responsabile pentru majoritatea leziunilor vaginale scuamoase de grad înalt (VaIN 2/3). Alte tipuri de HPV care nu sunt conținute în vaccin sunt responsabile pentru 20-30% din cazurile rămase de CIN 2/3, VIN 2/3 și VaIN 2/3. CIN 3 este un precursor imediat acceptat al cancerului invaziv de col uterin. VIN 3 este un factor de risc major pentru dezvoltarea cancerului vulvar la femeile tinere aflate în premenopauză infectate cu tipuri de HPV cancerigene.
- HPV 6 și 11 sunt responsabile pentru aproximativ 90% din cazurile de veruci genitale.
- HPV 6, 11, 16 și 18 sunt responsabile pentru 35-50% din CIN 1 sau displazia cervicală de grad scăzut.
Siguranță și eficacitate
Eficacitatea vaccinului a fost evaluată în 4 studii clinice de fază II și III, randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, în rândul unui număr total de 20.541 de femei cu vârsta cuprinsă între 16 și 26 de ani, recrutate și vaccinate fără depistarea prealabilă a prezenței infecției cu HPV.
Primii parametri de eficacitate au inclus leziuni vulvare și vaginale legate de HPV 6, 11, 16 sau 18 (veruci genitale, VIN, VaIN) și CIN de orice grad (Protocol 013, FUTURE I), CIN 2/3 și AIS legate de HPV 16 sau 18 (Protocol 015, FUTURE II), infecție persistentă legată de HPV 6, 11, 16 sau 18 (Protocol 007) și infecție persistentă legată de HPV 16 (Protocol 005).
CIN 2/3, o displazie de grad moderat până la înalt, a fost utilizată în studiile clinice ca marker clinic surogat pentru cancerul de col uterin.
Reacții adverse
În studiile clinice, doar 0,2% dintre subiecți au renunțat la studiu din cauza efectelor adverse. Cele mai frecvent observate reacții adverse au fost următoarele:
- Foarte frecvente:
– Piurexie.
– La locul de injectare: eritem, durere, umflături. - Frecvente:
– La locul de injectare: hemoragie, prurit. - Cu o frecvență mai mică de 1%, au fost observate următoarele:
Dezordini respiratorii, toracice și mediastinale: - Foarte rare:
Bronhospasm. - Tulburări ale pielii și ale țesutului subcutanat:
– Urticarie.
Infecția cu HPV este asimptomatică și majoritatea cazurilor se rezolvă spontan: 70% în primul an și 90% în primii 2 aniVaccinul induce formarea de anticorpi specifici care interferează cu procesul de transmitere a virusului prin legarea la HPV și neutralizarea acestuia pentru a-l împiedica să pătrundă în celulele țintă epiteliale.