Ipoteza de cercetare
Ipoteza principală de cercetare este că colonizarea cu MRSA în rândul pacienților grav bolnavi va fi redusă prin spălarea zilnică cu o soluție de spălare corporală cu TTO 5% în comparație cu o soluție de spălare corporală standard (Johnsons Baby Softwash). Ipotezele secundare sunt că spălarea corporală cu 5% TTO este mai eficientă din punct de vedere al costurilor decât o spălare corporală standard (Johnsons Baby Softwash); și că nu există nicio diferență în ceea ce privește sensibilitatea și specificitatea între un test bazat pe PCR pentru detectarea colonizării cu MRSA și metoda standard de cultură.
Design și context
Acest studiu clinic multicentric de fază II/III, prospectiv, deschis, randomizat și controlat, testează efectul spălării corporale cu TTO 5% față de spălarea corporală standard pentru prevenirea colonizării cu MRSA la adulții în stare critică. Studiul se desfășoară în două secții de terapie intensivă din două trusturi de sănătate și asistență socială (HSCT) din Irlanda de Nord. Unitatea regională de terapie intensivă (Regional Intensive Care Unit – RICU) de la Belfast HSCT este o unitate de terapie intensivă (ICU) cu 17 paturi care primește pacienți de medicină generală și chirurgicală, precum și pacienți atât de la departamentele regionale de specialitate ale Royal Hospitals, cât și de la spitalele generale districtuale care necesită îngrijire de nivel 3. Unitatea de terapie intensivă de la South Eastern HSCT din cadrul Spitalului Ulster este o unitate de terapie intensivă cu 10 paturi care primește pacienți de medicină generală și chirurgicală care necesită îngrijiri de nivel 2 și de nivel 3.
Participanți și mărimea eșantionului
Toți pacienții internați în secțiile de terapie intensivă în timpul perioadei de studiu vor fi eligibili pentru includerea în studiu, cu excepția pacienților care îndeplinesc următoarele criterii de excludere: vârsta mai mică de 18 ani; se știe că sunt colonizați cu MRSA în momentul admiterii; la admitere, se consideră că este puțin probabil să rămână în secția de terapie intensivă timp de cel puțin 48 de ore; sunt recrutați, dar ale căror teste de screening MRSA pre-intervenție se dovedesc ulterior pozitive (prin cultură standard); își refuză consimțământul; și au o sensibilitate cunoscută la TTO.
Măsura primară de rezultat este diferența de colonizare cu MRSA între grupuri la externarea din USI. Incidența colonizării cu MRSA în timpul admiterii în ICU în populația studiată este de 13% (date obținute din studiul de fezabilitate efectuat în una dintre ICU). O dimensiune a eșantionului de 1080 de subiecți (540 în fiecare grup) va avea o putere de 80% la un nivel de semnificație bilaterală de 0,05 pentru a detecta o diferență semnificativă din punct de vedere clinic de cel puțin 40% în ceea ce privește eficacitatea între TTO 5% și spălarea corporală standard. Deoarece studiul va fi limitat la secția de terapie intensivă, cu personalul medical care va administra tratamentul studiat, va fi garantată conformitatea. Având în vedere monitorizarea intensivă în ICU, nu ne așteptăm la nicio pierdere de urmărire.
Recrutarea pacienților, randomizarea și consimțământul
Când un pacient este internat, investigatorul va contacta centrul de randomizare online din cadrul Centrului de suport pentru cercetare clinică . Investigatorul va completa formularul de screening on-line și acesta va genera un număr de screening care va indica dacă pacientul este randomizat sau exclus. Centrul de randomizare va furniza investigatorului alocarea pentru a primi fie intervenția A, fie intervenția B. Investigatorul va obține apoi intervenția adecvată pentru pacient, care va fi stocată în unitatea de terapie intensivă. O evidență a tuturor pacienților care nu au fost randomizați, inclusiv a motivului pentru care nu au fost recrutați, va fi păstrată de către investigator.
Deoarece pacienții sunt expuși riscului de expunere imediată la MRSA de la admiterea în ICU, succesul acestui studiu va depinde de randomizarea pacienților cât mai curând posibil. În plus, deoarece pacienții vor fi în stare critică, aceștia nu vor avea capacitatea de a putea da sau refuza consimțământul informat. Întârzierea în recrutarea pacienților ar însemna că o proporție semnificativă de pacienți ar fi exclusă. Prin urmare, având în vedere că intervenția prezintă un risc scăzut, intenționăm să randomizăm pacienții la internare și să obținem consimțământul prospectiv/retrospectiv de la reprezentantul lor legal cât mai curând posibil. În plus, consimțământul retrospectiv va fi obținut de la pacient de îndată ce acesta este competent. Această abordare a fost adoptată anterior în cadrul unor studii în contextul asistenței medicale critice . În conformitate cu The Medicines for Human Use (Clinical Trials) Regulations 2004 (Regulamentul privind medicamentele de uz uman (studii clinice) din 2004) și pentru a respecta Cadrul de guvernanță a cercetării, procesele de obținere a consimțământului vor fi standardizate și consolidate prin formare înainte de începerea studiului. Fluxul planificat al pacienților în cadrul studiului este ilustrat în Figura 1.
Diagrama fluxului de înscriere a participanților.
Retragerea din studiu și din intervenție
Pacienții individuali vor rămâne în studiu până la atingerea unuia dintre următoarele criterii de încetare a studiului: deces; testul de screening MRSA pre-intervenție se dovedește ulterior a fi pozitiv; externarea din unitate; sau pacientul sau reprezentantul legal refuză consimțământul sau solicită retragerea din studiu. Intervenția va fi continuată la pacienții participanți până la atingerea unuia dintre următoarele criterii de încetare a intervenției: efect advers care rezultă din oricare dintre pregătiri; externarea din unitate; sau colonizarea cu MRSA.
Măsuri de rezultat
Măsura primară a rezultatului este colonizarea nouă cu MRSA în timpul episodului de internare în terapie intensivă, definită prin detectarea MRSA prin metode convenționale de cultură în tampoanele de screening din nas și inghinal sau în probele clinice procesate de laborator în cursul îngrijirii clinice normale. Această măsură de rezultat este importantă, deoarece infecția este de obicei precedată de colonizare. Definiția colonizării este clar definită și lipsită de ambiguitate și are implicații stabilite în ceea ce privește resursele.
Măsurile secundare de rezultat sunt următoarele: economiile de costuri per caz de colonizare cu MRSA evitat; incidența bacteriemiei cu MRSA în fiecare grup; consumul de antibiotice glicopeptide, linezolid, rifampicină și acid fusidic; creșterea maximă a scorurilor de evaluare secvențială a insuficienței organice (SOFA) în timpul episodului de internare, în raport cu valoarea inițială de la internare; și concordanța dintre rezultatele screeningului MRSA obținute prin cultură convențională și testul PCR în curs de evaluare.
Aprobare etică
Studiul va fi efectuat în conformitate cu principiile etice care își au originea în Declarația de la Helsinki. Acesta a fost revizuit și aprobat de către Office for Research Ethics Committees Northern Ireland (referința 07/NIR03/71) și a primit aprobarea Agenției de Reglementare a Medicamentelor și a Produselor de Sănătate (referința 22761/0008/001-0001).
Intervenția
Intervenția A este un preparat de spălare corporală de îngrijire standard (Johnsons Baby Softwash). Intervenția B este un preparat patentat de spălare a corpului îmbogățit cu 5% ulei de arbore de ceai (TTO), deoarece această formulă și-a dovedit eficacitatea în realizarea decolonizării MRSA . Pacienții vor fi repartizați aleatoriu la spălarea corporală cu 5% TTO (Novabac 5% Skin Wash) sau Johnsons Baby Softwash. Novabac 5% Skin Wash (Novabac 5% Skin Wash) conține ingredientul activ ulei de melaleuca alternifolia 50 mg/g. În cazul în care participanții sunt repartizați la oricare dintre intervenții, asistenta va avea la dispoziție doar preparatul alocat pe toată durata de timp în care aceștia sunt înscriși în studiu în secția de terapie intensivă. Un protocol de spălare standardizat este urmat pentru igiena pacienților în secțiile de terapie intensivă. Cu toate acestea, cantitatea de spălare corporală care trebuie aplicată pacienților individuali este probabil să fie variabilă, în funcție de mai mulți factori care nu pot fi controlați cu ușurință, cum ar fi suprafața corporală. Prin urmare, cantitatea administrată va fi alocată la discreția personalului de îngrijire.
Riscuri pentru pacienți în urma intervenției
Riscul pentru pacienți asociat cu fiecare intervenție este estimat a fi scăzut. Acest lucru se bazează pe datele asimilate într-o revizuire recentă a toxicității TTO, care concluzionează că utilizarea topică a acestui agent este relativ sigură și că efectele adverse sunt minore, autolimitate și mai puțin frecvente . Mai mult decât atât, într-un studiu controlat randomizat efectuat pe 110 pacienți care au primit TTO topic 5% timp de cinci zile în cadrul unui studiu de decolonizare a MRSA, niciun participant nu a prezentat efecte adverse și nu a fost necesară întreruperea prematură a tratamentului . Efectele adverse cutanate par să apară la o proporție semnificativă de pacienți numai dacă se utilizează concentrații mult mai mari de TTO . Concentrațiile foarte mici (<0,01%) de TTO sunt asociate cu dezvoltarea rezistenței atât la TTO, cât și la antibiotice la MRSA in vitro. Cu toate acestea, deoarece vom folosi 5% care ucide MRSA, acest lucru nu facilitează dezvoltarea rezistenței. Cu toate acestea, vom colecta date privind rezistența MRSA la antibiotice pe parcursul studiului. Efectele adverse vor fi monitorizate zilnic prin încorporarea unei înregistrări a spălării și a evenimentelor adverse în registrele standard de asistență medicală. În cazul în care apar evenimente adverse, acestea vor fi raportate personalului medical și vor fi tratate în mod corespunzător. Se va completa un formular de evenimente adverse. Belfast și South Eastern HSCT sponsorizează și oferă despăgubiri pentru acest studiu. Siguranța și bunăstarea participanților sunt protejate prin punerea în aplicare a procedurilor standard de operare, așa cum sunt stabilite în Cadrul de guvernanță a cercetării și în Regulamentul privind medicamentele pentru uz uman (studii clinice), 2004.
Metode de colectare a datelor și evaluări: Evaluarea TTO și verificarea PCR
Datele vor fi colectate în mod standardizat în ambele locații, în conformitate cu procedurile standard de operare. În ambele locații, pacienților li se vor efectua probe de screening pentru depistarea portul de MRSA (utilizând metode convenționale de cultură pe probe nazale și inghinale) ca o componentă a îngrijirii de rutină de către asistenta medicală responsabilă de îngrijirea lor la admiterea în secția de terapie intensivă. Din motive pragmatice, se vor preleva specimene duplicate pentru procesarea prin testul PCR numai în RICU în cadrul HSCT din Belfast. Toate probele vor fi obținute înainte de începerea oricăreia dintre intervenții și vor consta în tampoane atât din nas, cât și din zona inghinală a tuturor pacienților. Pacienții a căror depistare la internare este pozitivă prin oricare dintre metode vor fi eliminați din studiu (a se vedea criteriile de excludere).
Pentru a facilita verificarea testului PCR în populația studiată în cadrul Belfast HSCT, rezultatele acestuia vor fi comparate cu rezultatele culturii. În cazul în care există un dezacord între rezultatele culturii și cele ale PCR, ambele vor fi repetate. În cazurile în care cultura este în mod constant pozitivă, dar testul PCR este în mod constant negativ, acest lucru va fi înregistrat ca un rezultat PCR fals-negativ (presupunând un rezultat adevărat pozitiv al culturii). În cazul în care rezultatul culturii este persistent negativ, dar testul PCR este persistent pozitiv, acesta va fi înregistrat ca un rezultat PCR adevărat pozitiv (presupunând un rezultat fals negativ al culturii). În cazul în care niciunul dintre teste nu este în mod constant pozitiv sau negativ, acesta va fi înregistrat ca fiind echivoc.
Se va înregistra prezența principalilor factori de risc stabiliți pentru MRSA, astfel încât fiecare dintre aceștia să poată fi analizat ca o covariantă. Aceștia sunt:
– Numărul total de antibiotice-zile în timpul episodului de terapie intensivă.
– Vârsta (blocată pe intervale de 10 ani).
– Numărul de comorbidități
– Zile de cateter intravascular (numărul de dispozitive × numărul de zile) .
– Durata șederii la terapie intensivă.
– Severitatea bolii la admiterea la terapie intensivă.
Există și alți factori de risc pentru MRSA, cum ar fi transferul de la unități clinice cu prevalență ridicată, spitalizări anterioare multiple și reședința într-un azil de bătrâni. Cu toate acestea, dacă participanții sunt negativi la cultură în momentul admiterii la terapie intensivă, atunci acești factori nu sunt semnificativi și, prin urmare, nu vor fi înregistrați.
Se vor obține probe de screening la sfârșitul studiului de la toți participanții la externarea din terapie intensivă sau la deces pentru a identifica acei pacienți la care achiziția de MRSA a avut loc în timpul episodului de internare. Se vor înregistra, de asemenea, informații suplimentare cu privire la achiziția de MRSA ca urmare a detectării MRSA în alte probe clinice prelevate ca parte a îngrijirii de rutină în USI. Se va înregistra ora de recoltare a tampoanelor.
Cantitatea de spălare corporală va fi determinată prin numărarea numărului de sticle utilizate. Consumul de antibiotice va fi preluat din dosarele computerizate ale pacienților generate prospectiv. Conformitatea și efectele adverse vor fi monitorizate zilnic prin încorporarea unei înregistrări a spălării (inclusiv a timpului de spălare) și a evenimentelor adverse în registrele standard de asistență medicală.
Evaluarea cost-eficacitate
În analiza cost-eficacitate, evaluarea va fi realizată din perspectiva plătitorului (adică NHS), așa cum susține Institutul Național pentru Sănătate și Excelență Clinică (NICE) , prin urmare, evaluarea se va concentra pe costurile directe suplimentare de asistență medicală suportate ca urmare a colonizării cu MRSA. Colectarea tuturor datelor privind utilizarea resurselor va avea loc în mod continuu pe toată perioada studiului. Utilizarea directă a resurselor de asistență medicală specifică pacientului (cum ar fi zilele suplimentare de terapie intensivă, consumul de antibiotice, precauțiile de contact suplimentare, testele de laborator) va fi colectată în paralel cu RCT, atât pentru grupul de control, cât și pentru grupul de intervenție, și va fi completată cu date standardizate privind costurile unitare . De asemenea, vom înregistra datele TISS (Therapeutic Intervention Scoring System). TISS este recunoscut și utilizat la nivel mondial ca un indicator al cantității de îngrijire investită pentru un anumit pacient pe o perioadă de timp convenită. Scorul reprezintă un set de activități terapeutice selectate dintre numeroasele activități efectuate în unitățile de terapie intensivă. Nu se va încerca să se cuantifice costurile care nu au legătură cu îngrijirea medicală, costurile suportate de pacient și costurile asociate cu creșterea rezistenței la antibiotice, deoarece acestea depășesc sfera de competență a prezentei evaluări.
Calendarul evaluărilor
Tabelul 1 demonstrează calendarul evaluărilor care urmează să fie efectuate la anumite perioade de timp. Datele pentru ultimele 24 de ore vor fi colectate între orele 8 și 10 dimineața. Evaluarea inițială are două scopuri – în primul rând pentru a se asigura că pacienții recrutați pentru studiu îndeplinesc criteriile de includere și, în al doilea rând, pentru a obține măsurile inițiale. Datele specifice studiului vor fi colectate într-un formular de raport de caz pentru verificarea datelor de la sursă.
Analize statistice
Ipogoza 1: Evaluare TTO
Pentru rezultatele distribuite în mod continuu, diferențele dintre grupuri vor fi testate folosind teste t pe eșantioane independente, analiza varianței (ANOVA) și analiza covarianței (ANCOVA) cu transformări ale variabilelor la normalitate, dacă este cazul, sau echivalente neparametrice. Pentru variabilele categorice se vor utiliza teste Chi pătrat (sau testele exacte ale lui Fisher). Factorii principali de risc pentru MRSA vor fi analizați ca și covariate. Eficacitatea intervenției va fi analizată pe baza principiului intenției de a trata. O valoare P de ≤ 0,05 va fi considerată semnificativă. O singură analiză finală este planificată la sfârșitul studiului.
Ipoteza 2: Analiza cost-eficacitate
În concordanță cu recomandările NICE, datele privind utilizarea resurselor și costurile unitare vor fi prezentate separat, în £Sterling (2007); se va face o actualizare a costurilor și a rezultatelor la 3,5% pe an. Se vor efectua analize statistice pentru a examina diferențele de costuri între grupuri și se va efectua bootstrap pentru a ține cont de distribuția asimetrică a costurilor. Variabilitatea evenimentelor generatoare de costuri va fi examinată prin calcularea raportului varianță/mediu, iar variabilitatea costurilor va fi examinată prin calcularea coeficientului de variație. Se va calcula un raport cost-eficacitate incremental (ICER), care este definit ca fiind variația costurilor în raport cu variația efectului: ICER = Δc/Δe. ICER (și elipsele de încredere de 95%) vor fi prezentate pe planul raportului cost-eficacitate. Incertitudinea legată de datele utilizate în analiză, de ipotezele metodologice și de necesitatea de a extrapola datele sau de a le generaliza la alte contexte va fi abordată prin modelarea analitică a deciziei și se va efectua o analiză de sensibilitate a intervalului pentru a determina gradul de incertitudine în estimările punctuale.
Ipoteza 3: Verificarea testului PCR
Se va evalua concordanța dintre rezultatele de screening MRSA obținute prin testul PCR față de cultura convențională, cu referire la definițiile de pozitivitate adevărată și falsă de mai sus, pentru a estima sensibilitatea, specificitatea, valorile predictive pozitive și negative ale testului PCR în această populație.
Proceduri de gestionare și monitorizare a datelor
Echipa de studiu va întreprinde studiul clinic în conformitate cu buna practică clinică. Datele colectate vor fi transcrise pe un formular electronic de raportare a cazurilor, menținut de personalul de la Centrul de sprijin pentru cercetare clinică. Vizitele de monitorizare la fața locului vor implica verificarea datelor la sursă. Datele transmise vor fi anonimizate, revizuite pentru a se verifica dacă sunt complete și consecvente și apoi introduse într-o bază de date. Datele vor fi stocate în condiții de siguranță împotriva manipulărilor neautorizate și a pierderilor accidentale. Securitatea calculatoarelor va fi menținută prin nume de utilizator și parole actualizate frecvent, precum și prin proceduri de backup. Toate documentele și înregistrările esențiale ale studiului vor fi arhivate în conformitate cu cerințele de reglementare aplicabile, iar accesul la aceste arhive va fi restricționat la personalul autorizat.
Siguranța și bunăstarea participanților la studiu
Siguranța și bunăstarea participanților sunt protejate prin punerea în aplicare a procedurilor standard de operare ale organizațiilor de sponsorizare, astfel cum sunt stabilite în Cadrul de guvernanță a cercetării și în Regulamentul privind medicamentele de uz uman (studii clinice) din 2004. Cercetarea va fi gestionată prin intermediul unui sistem dedicat de gestionare a cercetării. Utilizarea condiționată a acestui sistem asigură conformitatea cu responsabilitățile sponsorului și ale organizației de îngrijire/angajare. Sistemul utilizează un exercițiu de evaluare a riscurilor în cadrul fazei de dezvoltare a studiului și direcționează accentul și frecvența monitorizării proporțional cu riscul studiului. Procedurile de asigurare a calității vor fi urmate alături de mecanisme care să asigure că toți investigatorii pot demonstra că sunt calificați prin formare și experiență pentru a-și îndeplini rolul. Încetarea timpurie a studiului ca răspuns la probleme de siguranță va fi abordată prin intermediul Comitetului de monitorizare a datelor. Gestionarea zilnică se va realiza prin intermediul unui grup de gestionare a studiilor, format din cercetătorul principal și personalul de sprijin. Aceștia se vor întâlni în mod regulat pentru a discuta probleme legate de studiu. Monitorizarea la fața locului va fi dirijată de sponsor în conformitate cu analiza de risc a studiului.
Siguranța investigatorilor
Universitatea, Belfast și South Eastern HSCT au politici de sănătate și siguranță aplicabile tuturor angajaților. Toți membrii personalului vor respecta orice alte reglementări privind sănătatea și siguranța referitoare la domeniul lor de activitate. Investigatorul principal se va asigura că tot personalul a fost instruit în mod corespunzător pentru a-și îndeplini sarcinile specifice. Având în vedere că studiul se încadrează foarte bine în practica standard, riscurile suplimentare pentru cercetători vor fi minime. Echipa de studiu va urma o instruire în domeniul bunei practici clinice și al consimțământului înainte de începerea studiului.
Comitetul de monitorizare a datelor (DMC)
Un DMC va fi convocat de către Centrul de sprijin pentru cercetare clinică și se va reuni la fiecare șase luni. Nu este planificată o analiză intermediară a eficacității, deși aceasta poate fi solicitată de către DMC, dacă este necesar. DMC va funcționa în principal ca o verificare a siguranței, analizând evenimentele adverse. Încetarea timpurie a studiului ca răspuns la probleme de siguranță va fi abordată prin intermediul DMC. Aceștia vor raporta orice problemă referitoare la siguranță investigatorului șef. Va fi responsabilitatea investigatorului principal să informeze sponsorul, care va lua măsurile adecvate pentru a întrerupe studiul dacă există îngrijorări cu privire la siguranța participanților.
.