Testarea rezervei ovariene și diagnosticarea rezervei ovariene diminuate

Câteva informații importante

Rezervă ovariană a unei femei se referă atât la cantitatea, cât și la calitatea ovulelor sale, iar rezerva ovariană diminuată înseamnă că unul sau amândoi acești factori sunt în declin.

În mod surprinzător, femeile au cele mai multe ovule (ovocite) atunci când le pot folosi cel mai puțin, înainte de nașterea ca făt de 20 de săptămâni. După naștere, acest fond de ovocite se diminuează până când rămân foarte puține în momentul menopauzei. Testarea rezervei ovariene specifică pentru cantitatea de ovocite disponibile constă în teste biochimice și ultrasonografice care reprezintă o imagine instantanee a locului în care se situează o femeie pe acest continuum. Este esențial să aveți o evaluare precisă a potențialului de reproducere atunci când planificați o sarcină, indiferent dacă folosiți sau nu tehnologii avansate de reproducere (ART). Atunci când se procedează cu ART, testarea rezervei ovariene dictează protocoalele de stimulare pentru a evita rezultatele nedorite, cum ar fi anularea ciclului sau hiperstimularea ovariană. În acest articol, vom explora testele disponibile, aplicabilitatea și capcanele acestora, precum și cea mai bună modalitate de a discuta cu pacientele cu privire la rezultat.

În ceea ce privește calitatea ovocitelor, milioanele de ovule care reprezintă rezerva de ovocite a unei femei sunt latente timp de ani de zile, oprite în meioză (diviziunea celulară pentru celulele sexuale). Următoarea dată când aceste ovocite sunt reactivate și meiosisul se reia este după selecția în cadrul foliculului dominant, în momentul ovulației, odată cu valul de hormon luteinizant (LH). Așadar, în momentul în care se așteaptă ca ovocitele să reia diviziunea celulară, este posibil ca acestea să fi fost oprite în mijlocul diviziunii celulare de la 13 ani până la peste 40 de ani. Diviziunea celulară este un proces care necesită o cantitate semnificativă de energie. Pe măsură ce ovocitele îmbătrânesc, la fel se întâmplă și cu mașinăria celulară care este crucială pentru o diviziune celulară eficientă. În consecință, este posibil ca ovocitele îmbătrânite să nu răspundă la fel de bine ca ovulele mai tinere odată recrutate din rezerva inițială. Aceste ovocite mai în vârstă sunt mai puțin eficiente în finalizarea corectă a diviziunii celulare meiotice și, prin urmare, prezintă un risc crescut de aneuploidie (un număr anormal de cromozomi în embrion, care este adesea letal). Aceasta este adesea cauza declinului exponențial al fertilității și a creșterii ratelor de avort spontan observate la femeile care încearcă să conceapă în ultimii ani de reproducere. Acest declin al capacității ovocitelor de a finaliza meioza fără erori este o reflectare a „calității” ovocitelor și, în afară de vârsta femeii, nu există nicio modalitate de a evalua șansa de eroare meiotică a ovocitelor.

În ceea ce privește cantitatea, rata de epuizare foliculară variază considerabil în rândul femeilor. Vârsta cronologică este un factor important atunci când se consiliază pacientele cu infertilitate, dar este important de reținut că două femei de aceeași vârstă pot avea niveluri foarte diferite de rezervă ovariană. Deși unele alegeri legate de stilul de viață, cum ar fi fumatul, traumele provocate de intervenții chirurgicale sau radioterapie/chimioterapie pot fi dăunătoare pentru ovocite, exercițiile fizice și o dietă sănătoasă sunt importante, dar nu neapărat protectoare. Faptul că o femeie în formă, activă, în vârstă de 40 de ani poate avea totuși o rezervă ovariană diminuată demonstrează realitatea inevitabilă a îmbătrânirii ovarelor.

Rezervă ovariană diminuată (DOR) este un termen folosit pentru a indica faptul că scăderea rezervei de ovocite a atins un nivel la care afectează fertilitatea. DOR apare chiar și la femeile cu cicluri menstruale regulate. Cele care sunt diagnosticate cu DOR pot fi sfătuite că vor avea un răspuns mai scăzut la medicamentele de stimulare, o rată mai mare de anulare și o șansă mai mică de sarcină după un ciclu de FIV decât o femeie de vârstă corespunzătoare a cărei testare a rezervei ovariene este normală.

Deși ar fi util dacă testarea rezervei ovariene ar reflecta atât calitatea, cât și cantitatea de ovocite care rămân (și sunt disponibile pentru pacienta respectivă), există o asociere mai puternică între rezultatul testelor și cantitatea de ovocite disponibile, nu calitatea sau competența acestora. Cercetările privind valoarea predictivă a testelor existente sunt întreprinse în cea mai mare parte în cadrul unei populații cu risc ridicat, și anume cele care se prezintă la centrele de infertilitate, și ar trebui să se manifeste prudență atunci când se extrapolează aceste rezultate la un grup cu risc scăzut, cum ar fi femeile care nu au fost diagnosticate ca fiind subfertile. Aplicabilitatea rezultatelor, așadar, ar trebui să ghideze mai ales medicii cu privire la rezultatele așteptate în timpul ciclurilor ART, de exemplu, răspunsul la medicamentele stimulatoare, posibila anulare a ciclului și șansa de sarcină după un ciclu de tratament. Ele sunt mai puțin fiabile atunci când sunt utilizate pentru a prezice probabilitatea unei sarcini naturale sau când va avea loc menopauza. De asemenea, niciun test individual nu este predictiv pentru potențialul de reproducere, iar istoricul medical și tabloul clinic al pacientei trebuie întotdeauna luate în considerare atunci când se interpretează rezultatele.

Testarea rezervei ovariene

Istoric, nivelul hormonului de stimulare a foliculilor (FSH) în ziua 2-4 a ciclului a fost folosit ca „standardul de aur” al testării rezervei ovariene. FSH este produs de glanda pituitară și este un hormon important necesar pentru creșterea foliculilor, în special a foliculilor mici. Pe măsură ce un folicul crește, acesta produce estradiol (E2) și inhibină B, iar creșterea acestor hormoni diminuează eliberarea de FSH de către hipofiză. Astfel, niveluri foliculare timpurii adecvate de E2 și inhibină B mențin FSH la niveluri normale. Nivelurile de E2 și FSH sunt invers proporționale, astfel încât niveluri mai scăzute de E2 ar semnala hipofizei să crească producția de FSH. Prin urmare, este important să se recolteze, de asemenea, un nivel de E2 atunci când se recoltează FSH pentru a se asigura că E2 nu este ridicat (>60-80 pg/ml), ceea ce ar scădea în mod fals FSH. Pe măsură ce femeile îmbătrânesc, cantitatea și calitatea foliculilor pe care îi produc se diminuează. Un folicul de calitate slabă (sau o reducere a numărului de foliculi) are ca rezultat un nivel de E2/inhibină B care nu este suficient de ridicat pentru a oferi un feedback negativ hipofizei pentru a reduce producția de FSH, astfel încât acesta este suprasecretat. În consecință, nivelurile ridicate de FSH în ziua 2-4 pot fi un indicator al unei rezerve ovariene diminuate. Un nivel de FSH >10 mUI/ml, conform celui de-al 2-lea standard internațional al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), este considerat un semn de diminuare a rezervei ovariene. FSH singur, însă, pare a fi o măsură limitată a răspunsului ovarian. Specificitatea și sensibilitatea sa variază în literatura de specialitate și este un predictor slab pentru sarcină și naștere vie, în special în cazul pacientelor tinere (<35 de ani). Ca urmare, majoritatea clinicienilor nu se bazează doar pe acest nivel atunci când consiliază pacientele.

O măsură dinamică a rezervei ovariene, care a fost folosită în trecut, dar care nu mai este utilizată pe scară largă, este testul de provocare cu citrat de clomifen (CCCT). Femeilor care se supun acestui test li se recoltează un nivel de E2 și FSH în ziua 2-4 a ciclului lor menstrual. Apoi, se administrează 100 mg de citrat de clomifen pe cale orală în zilele 5-9, iar în ziua 10 se prelevă un nivel de FSH. Acest test a fost denumit „test de stres” pentru ovare, deoarece ar putea arăta modul în care ovarele răspund la stimulare și ar putea dezvălui o DOR mai subtilă care poate fi ascunsă prin utilizarea unui test static/unui singur nivel. Acest test este, de fapt, un biotest al răspunsului la inhibina B al foliculului. Citratul de clomifen blochează feedback-ul negativ al estrogenului către hipofiză și hipotalamus, însă inhibina B produsă de foliculi nu este blocată de citratul de clomifen și este încă recunoscută de creier. Într-un test CCCT normal, cu un răspuns suficient de inhibin B, FSH-ul cu analiza sângelui din ziua 10 ar trebui să fie încă suprimat până la nivelurile normale așteptate în ziua 3. Cu toate acestea, în ultima vreme, se folosesc din ce în ce mai mult alte metode în locul acestui test, deoarece unii consideră că există doar un beneficiu minim sau moderat față de testarea nivelului FSH singur (dacă există) și nu este neapărat rentabil. Ca urmare, unele centre optează să folosească acest test pentru pacientele la care suspectează un răspuns slab la stimulare (peste 35 de ani, de exemplu), în timp ce altele nu folosesc deloc acest test.

Hormonul antimullerian (AMH) începe să apară ca măsura preferată a componentei cantitative a rezervei ovariene. AMH este un hormon secretat de celulele granuloase care înconjoară foliculii timpurii, mici (până la 4 mm) din ovar. Nivelurile normale sunt specifice fiecărui laborator, dar mulți folosesc >1,0 ng/ml ca limită. Expresia AMH nu este dependentă de gonadotropie, deci poate fi prelevată în orice moment în timpul ciclului menstrual. Nivelurile ating vârful la 25 de ani și scad odată cu vârsta (opusul FSH), un nivel <1,0 mg/ml indicând o rezervă ovariană diminuată, iar niveluri foarte scăzute pot fi observate cu aproximativ 5 ani înainte de menopauză. Nivelurile ridicate de AMH au, de asemenea, utilitate clinică, deoarece ar sugera un răspuns ovarian robust, și s-a demonstrat că se corelează cu un risc crescut de sindrom de hiperstimulare ovariană (OHSS). AMH poate fi utilă în prezicerea răspunsului la stimularea cu gonadotropine și, eventual, a ratelor de sarcină. Datele sunt amestecate în ceea ce privește valoarea predictivă a nivelurilor AMH și a nașterilor vii, deși există unele dovezi că ar putea fi mai bună decât nivelurile FSH în această privință. De asemenea, la femeile fără antecedente de infertilitate, un studiu prospectiv, randomizat, a constatat că nivelurile scăzute de AMH nu prezic o scădere a fecundității în comparație cu cele cu niveluri normale. AMH ar putea fi, de asemenea, utilă în evaluarea necesității unor strategii de conservare a fertilității. Datele cu privire la AMH ca fiind un predictor fiabil al fertilității naturale sunt amestecate, deși, sunt necesare studii mai mari pentru a elucida acest lucru.

Cum s-a afirmat mai sus, foliculii care devin dominanți și ovulează sunt doar „vârful icebergului” și demonstrează imensa rată de uzură observată odată cu îmbătrânirea umană normală. Doar 0,1% dintre ovocitele prezente la naștere reușesc să ajungă la ovulație. În fiecare lună, o mică parte din foliculii (care conțin ovocite) sunt extrași din rezerva de ovule a unei femei în speranța de a fi selectați pentru a deveni un folicul dominant. În jurul zilei 5-7 a unui ciclu de 28 de zile, foliculul care are cei mai mulți receptori FSH devine dominant, iar foliculii rămași sunt reabsorbiți de organism. Măsurarea numărului de foliculi antrali mici (2-10 mm), prezenți prin ecografie în ziua 2-4, apoi, înainte de formarea foliculilor dominanți, numită număr de foliculi antrali (AFC), este o măsură utilă a rezervei ovariene, deoarece se poate aprecia că, cu cât rezerva globală de ovule este mai mică, cu atât mai mic este numărul de foliculi disponibili pentru a fi recrutați. Aceștia sunt foliculii care contribuie la nivelul AMH, astfel încât nu este surprinzător faptul că AFC este puternic corelat cu nivelul AMH. Acest lucru este susținut în literatura de specialitate, deoarece femeile cu un AFC mai mic au o probabilitate mai mare de a fi anulate din cauza unui răspuns slab la ciclurile de FIV. Literatura de specialitate este mixtă în ceea ce privește limitele inferioare pentru AFC, există un anumit acord că mai puțin de un BAFC de <3-6 este îngrijorător.

Deși nu au fost bine stabilite până în ultimul deceniu, AMH și AFC par să apară ca fiind cele mai bune abordări pentru testarea procreativă, deoarece sunt cele mai precise în prezicerea răspunsului slab la FIV (mai bine decât FSH). Ele sunt, de asemenea, mai bune la prezicerea hiperrăspunsului, iar nivelurile ridicate ale oricăruia dintre ele ar trebui să alerteze clinicianul cu privire la posibilitatea OHSS. Deși AMH pare a fi superioară FSH în ceea ce privește predicția nașterilor vii, datele sunt contradictorii în ceea ce privește capacitatea sa de a prezice ratele de avort spontan.

Tratamentul DOR

Există foarte puține opțiuni de tratament disponibile atunci când o femeie a fost diagnosticată cu rezervă ovariană diminuată. O strategie rezonabilă, și accesibilă, este sfătuirea pacientei să înceapă administrarea de suplimente, cum ar fi DHEA (Dehidroepiandrosteron) și Coenzima Q10. DHEA face parte dintr-o clasă de hormoni steroizi cunoscuți sub numele de androgeni, care se află la niveluri maxime la oameni la mijlocul vârstei de 20 de ani. Coenzima Q10 (CoQ10) este un antioxidant pe care organismul dumneavoastră îl produce în mod natural pentru a-l utiliza pentru creștere și întreținere și joacă un rol-cheie în funcția mitocondrială. Există date recente care sugerează că DHEA îmbunătățește funcția ovariană, crește șansele de sarcină și, prin reducerea aneuploidiei, scade rata avorturilor spontane. În mod similar, există, de asemenea, date conform cărora coenzima Q10 nu numai că poate ajuta la conservarea rezervei de foliculi ovarieni, dar facilitează și ovulația gameților capabili să susțină o dezvoltare normală. Alte sugestii includ menținerea unui stil de viață sănătos și evitarea factorilor care pot afecta fertilitatea, cum ar fi un IMC ridicat și fumatul.

În mod istoric, se credea că superovularea pacientelor cu rezervă ovariană diminuată le oferea cele mai bune șanse de sarcină în timpul unui ciclu de tratament, dar un număr tot mai mare de cercetări sugerează că „mini” sau „FIV ușoară” ar putea oferi rezultate similare ciclurilor de FIV convenționale. FIV convențională constă în administrarea de injecții hormonale externe în doze mari de hormoni cu scopul de a dezvolta o cantitate mare de ovocite. Aceste ovocite sunt prelevate în timpul unei proceduri chirurgicale și ulterior fertilizate cu spermatozoizi într-un cadru controlat de laborator. În cazul stimulării ovariene ușoare, sau mini-FIV, se utilizează inițial un agent de inducere a ovulației pe cale orală, cum ar fi citratul de clomifen sau letrozolul, urmat de administrarea de injecții în doze mici pentru a stimula creșterea foliculară. Deoarece această abordare duce la prelevarea unui număr mai mic de ovocite, se poate face cu anestezie locală, spre deosebire de anestezia generală. Costul este, de asemenea, mai mic, deoarece se folosesc mai puține injecții. Atunci când se compară FIV convențională și mini-FIV, un studiu a constatat că există dovezi corecte până la bune că ratele de sarcină clinică nu sunt substanțial diferite între cele două tipuri de stimulare la femeile pentru care se prezice că nu răspund bine.

Consilierea pacientului

Când cuplurile își încep călătoria de fertilitate, acestea caută răspunsuri cu privire la motivul pentru care nu reușesc să conceapă sau s-au confruntat cu pierderi de sarcină recurente. Un bilanț diagnostic cuprinzător este primul pas către tratament și, pentru multe femei, se constată că au o rezervă ovariană diminuată. Primirea și acceptarea acestui mesaj, precum și a ramificațiilor sale, este incredibil de dificilă pentru paciente. Deși este mai frecventă constatarea unei diminuări a rezervei ovariene la femeile cu vârsta de peste 35 de ani, acest lucru poate afecta, din păcate, femeile de toate vârstele reproductive. Dacă testarea rezervei ovariene a unei femei (niveluri hormonale, număr de foliculi) se încadrează într-un interval normal, o opțiune mai puțin invazivă, cum ar fi IUI (Inseminare intrauterină), poate fi recomandată ca tratament de primă linie. Cu toate acestea, în cazul în care o femeie prezintă semne de rezervă ovariană diminuată (AMH scăzută, FSH ridicată, AFC scăzută), aceasta ar trebui să fie consiliată cu privire la importanța unui tratament agresiv de fertilitate, cum ar fi FIV, pentru a optimiza șansele de succes pentru o sarcină actuală și pentru o potențială sarcină viitoare, șansele mai mari de anulare a ciclului și șansele mai mici de sarcină în comparație cu femeile de vârsta ei cu rezervă ovariană normală. Este important să împărtășiți pacientei faptul că, pe măsură ce îmbătrânește, rezerva ei și calitatea/cantitatea de ovule vor continua să scadă. Acest lucru este deosebit de important pentru femeile care doresc să aibă mai mulți copii, astfel încât rezultatele testelor de rezervă ovariană ar trebui să fie luate în considerare în contextul obiectivelor de planificare familială ale cuplului, cum ar fi numărul de copii pe care și-ar dori în mod ideal să îi aibă.

Una dintre cele mai dificile și mai încărcate emoțional opțiuni de tratament pe care trebuie să le discuți cu o pacientă este nevoia potențială de OD sau ED (donare de ovule sau embrioni), deoarece necesită ca aceasta să accepte incapacitatea de a-și folosi propriile ovule și să fie de acord să le folosească pe cele ale altcuiva, o schimbare uriașă în perspectiva ei de construire a familiei și pierderea unui vis de o viață întreagă. Atunci când transmiteți această veste sensibilă pacientului sau cuplului este important să fiți deschis , dar și empatic și sensibil (Revedeți Cum să transmiteți vești proaste). Conștientizați faptul că pacienta trebuie, în esență, să jelească pierderea fertilității sale. Atunci când comunicați aceste informații, asigurați-vă că există timp suficient pentru a discuta rezultatele și pentru a răspunde la orice întrebări de urmărire pe care le-ar putea avea pacienta (sau partenerul ei) și asigurați-vă că este rezervat suficient timp. Stabilirea unor așteptări realiste pentru pacientă în ceea ce privește recomandările pentru tratament și potențialul de succes este crucială. Țineți cont de faptul că este posibil ca pacientul să nu accepte cu ușurință veștile dumneavoastră și să aibă o reacție defensivă sau agresivă, ceea ce este de înțeles. Reamintindu-i pacientului că sunteți disponibil ca formă de sprijin, îi veți permite acestuia să își exprime sentimentele și preocupările odată ce este pregătit. Se pot oferi, de asemenea, resurse suplimentare de sprijin pentru pacient, cum ar fi discuția cu un asistent social sau programarea unei întâlniri de urmărire.

Testarea rezervei ovariene oferă informații importante cu privire la rezultatele probabile de reproducere în populațiile cu infertilitate. AMH și AFC apar ca fiind testele cele mai utilizate pe scară largă pentru a evalua cantitatea de ovocite rămase. Evaluarea calității rezervei de ovocite rămase rămâne evazivă, deși este adesea corelată cu vârsta. În prezent, nu există un tratament real pentru femeile cu DOR, dar suplimentele și protocoalele de stimulare personalizate sunt opțiuni. Atunci când rezultatele testării rezervei ovariene sunt anormale, trebuie să realizăm cu toții că această veste poate fi devastatoare pentru o pacientă. Prin urmare, trebuie să se acorde timp și atenție atunci când se dă telefonul pentru a comunica aceste rezultate, ținând cont de situația clinică a pacientei și de dorința acesteia de a-și întemeia o familie.

Autori

Dayna Browning, BSN, Jennifer Dwyer, BSN și Monica Moore, MSN, RNC
Editat de Paul Bergh, MD

Puteți vizita site-ul Fertility Nurse Newsletter aici

.