Sunt toate carbapenemele la fel?

Problema: Noiembrie 2008

ADAUGĂ SUBIECTUL LA ALERTELE DE EMAIL

Primiți un e-mail atunci când sunt postate articole noi pe

Vă rugăm să furnizați adresa dvs. de e-mail pentru a primi un e-mail atunci când sunt postate articole noi pe .

Abonează-te

Preocuparea din ce în ce mai mare pentru organismele rezistente la mai multe medicamente a fost abordată în rubricile anterioare ale Pharmacology Consult. O trecere în revistă a celui mai nou carbapenem, doripenem, a fost discutată în iulie 2008.

Câțiva practicieni cred că un carbapenem este un carbapenem este un carbapenem. Pe piața americană există patru carbapeneme, dar sunt toate la fel? Din punct de vedere clinic și din punct de vedere farmacologic, fiecare medicament are propria nișă, ceea ce face ca alegerea unui anumit carbapenem să fie dificilă în practica clinică.

Imipenem/cilastatin (Primaxin, Merck), meropenem (Merrem, AstraZeneca), ertapenem (Invanz, Merck) și doripenem (Doribax, Ortho-McNeil) sunt cele patru antibiotice beta lactamice din clasa carbapenemelor. Imipenem/cilastatin a fost aprobat primul în 1987, urmat de meropenem în 1996, ertapenem în 2001 și apoi, cel mai recent, doripenem în 2007. Acești agenți sunt cunoscuți pentru spectrul extrem de larg de activitate, inclusiv pentru acoperirea gram pozitiv, gram negativ și anaerobi.

Carbapenemele au fost utilizate clinic pentru a trata numeroase infecții. În practica clinică, aceștia sunt agenții care se folosesc atunci când organismele multidrogrezistente reprezintă o preocupare sau când o infecție este considerată polimicrobiană. Dar ce diferențiază fiecare agent în parte: proprietățile farmacocinetice (PK)/farmacodinamice PD), spectrul lor de acoperire, indicațiile, mecanismele de rezistență sau efectele adverse?

Mecanism de acțiune

Carbapenemele prezintă o activitate bacteriocidă prin legarea la proteinele de legare a penicilinei (PBP), împiedicând astfel legarea firelor de peptidoglican și sinteza ulterioară a peretelui celular bacterian. Imipenemul/cilastatina este susceptibil la degradarea de către enzima dehidropeptidaza-1 (DHP-1) și, prin urmare, necesită administrarea concomitentă cu un inhibitor al DHP-1, cilastatina. Carbapenemele ulterioare au o stabilitate crescută față de DHP-1 și nu necesită un inhibitor de DHP-1. Se consideră că meropenemul și doripenemul sunt cei mai puternici agenți in vitro împotriva organismelor gram negative. Meropenemul are o nișă în spectrul său de acoperire. Acesta acoperă Burkholderia cepacia. Această activitate in vitro mai mare se datorează capacităților de legare ale fiecărui agent.

În general, carbapenemele au cea mai mare activitate bacteriocidă atunci când se leagă cu PBPs 1a, 1b și 2. Meropenemul și ertapenemul, de exemplu, au cea mai mare afinitate pentru PBP2, urmate de PBP 1a și 1b. Dar acești doi agenți au afinitate exclusiv pentru PBP3. PBP3 este specifică speciei Pseudomonas aeruginosa. Cefalosporinele din a treia generație acționează asupra PBP3. Doripenemul a demonstrat o afinitate puternică pentru PBP3, precum și pentru PBP 2 (care se găsește la S. aureus) și PBP 4 (care se găsește la E. coli). Imipenemul/cilastatina se leagă în mod preferențial de PBP2, urmată de 1a și 1b, și are cea mai slabă afinitate pentru PBP3. Nișa mecanismelor de acțiune este observată in vitro, dar impactul real in vivo este dificil de interpretat.

Mecanism de rezistență

Stabilitatea carbapenemelor împotriva agenților patogeni gram-negativi, care sunt rezistenți la alte beta-lactame, provine din protecția împotriva beta-lactamazelor AmpC și a beta-lactamazelor cu spectru extins (ESBL). Aceste enzime pot fi produse de o varietate de organisme gram negative (adică E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. și Serratia marcescens). Jones RN și Fritsche TR et al. au studiat activitatea in vitro a imipenemului, meropenemului și doripenemului împotriva ESBL-urilor.

Când au comparat tulpini de E coli sau Klebsiella de tip sălbatic și tulpini de E coli sau Klebsiella producătoare de ESBL, aceștia nu au constatat nicio creștere sau o dublare cu o diluție a MIC90. MIC90 a ertapenemului a crescut cu două până la trei diluții de dublare pentru izolatele producătoare de ESBL și cu patru diluții de dublare pentru izolatele de beta-lactamază AmpC. Conform punctelor de rupere ale Institutului pentru standarde clinice și de laborator (CLSI), ertapenemul a menținut în continuare sensibilitatea la aceste organisme. Ge Y et al. au efectuat un studiu similar, observând tulpini producătoare de beta-lactamază AmpC de Enterobacter spp. și Serratia marcescens. Pentru imipenem/cilastatin, meropenem și doripenem au fost găsite rezultate similare celor din studiul anterior. Aceste date in vitro sugerează că ertapenemul este mai puțin stabil decât celelalte carbapeneme față de enzimele beta-lactamazei și poate conferi rezistență mai rapid in vivo.

P. aeruginosa a devenit rezistentă la multe dintre antibioticele beta-lactamice. Ea rămâne destul de sensibilă la carbapeneme, cu excepția ertapenemului. Ertapenemul este lipsit de activitate pseudomonală și reprezintă o nișă a acestui agent. P. aeruginosa este asociată cu creșterea CMI ale imipenemului, meropenemului și doripenemului, dar are nevoie de o beta-lactamază AmpC pentru a deveni rezistentă. Mecanismele de creștere a CMI-urilor sunt asociate cu pierderea porinei Opr D, combinată cu activitatea beta lactamazei cromozomiale (Amp C); în plus, se consideră că supraexpresia pompelor de eflux multidroguri conferă rezistență la meropenem și doripenem. Se consideră că meropenemul și doripenemul mențin o activitate antipseudomonală mai mare decât imipenemul/cilastatina din cauza multiplelor mecanisme de rezistență necesare pentru a determina rezistența la P. aeruginosa. Un alt aspect de luat în considerare este reprezentat de enzimele denumite carbapenemaze. Aceste enzime hidrolizează toate penicilinele și cefalosporinele, dar pot duce, de asemenea, la hidroliza rapidă a carbapenemelor.

Deși spectrul de activitate al carbapenemelor este larg, unele organisme gram pozitive prezintă rezistență intrinsecă. S. aureus rezistent la meticilină (MRSA) și Enterococcus faecium prezintă rezistență intrinsecă la carbapeneme. Toate carbapenemele au o slabă afinitate de legare pentru PBP 2a (prezentă la MRSA) și PBP 5 (prezentă la E. faecium). Imipenemul/cilastatina și doripenemul au o activitate mai puternică împotriva bacteriilor aerobe gram pozitive. Imipenemul/cilastatina prezintă, de asemenea, CMI mai mici pentru E. faecalis, în comparație cu celelalte carbapeneme.

În practica clinică, este relevant să se ia în considerare mecanismele de acțiune in vitro și mecanismul de rezistență al fiecărui agent. Dacă se tratează un P. aeurginosa, care a demonstrat o anumită rezistență la alte antibiotice beta-lactamice, este esențial să se monitorizeze izolatele pentru creșterea CMI și să se țină cont de faptul că unele izolate pot dezvolta rezistență la carbapeneme. Agenți patogeni precum Stenotrophomonas maltophilia și Aeromonas spp. pot, de asemenea, să producă tulpini rezistente la carbapeneme (adică datorită producerii de metalo-beta-lactamaze). Atunci când se tratează infecțiile polimicrobiene, este esențial să se țină seama de rezistența intrinsecă a MRSA și a E. faecium la carbapeneme și să se aleagă alte antibiotice gram pozitive de primă linie pentru aceste organisme.

Agenți parenterali

Care dintre carbapeneme sunt formulate ca agenți parenterali. Imipenemul/cilastatina și meropenemul se administrează fie ca o doză IV de 500 mg, fie ca o doză IV de 1 gm la fiecare șase până la opt ore și fiecare dintre ele realizează o Cmax (mg/L) și o ASC (mg- h/L) destul de asemănătoare. Ertapenemul este unic prin faptul că se administrează o dată pe zi ca o doză de 1 gm. Ertapenemul atinge cea mai mare Cmax (mg/L) dintre carbapeneme, de 154,9 mg/L. Doripenemul este aprobat pentru o doză de 500 mg IV la fiecare șase-opt ore și atinge parametri PK similari cu cei ai imipenemului/cilastatinei și meropenemului.

Legătura proteică reprezintă diferențele PK majore între fiecare medicament. Ertapenemul se leagă în mod extensiv de proteine în proporție de 92% până la 95%, urmat de imipenem/cilastatină cu 20%, doripenem 8,1% și meropenem 2% legare la proteinele plasmatice (PPB).

Încă o dată, aceasta este o nișă pentru ertapenem și îl face favorabil pentru o dozare o dată pe zi. Fiecare dintre acești agenți este eliminat extensiv pe cale renală. Sunt necesare ajustări ale dozei în insuficiența renală.

Efecte adverse

Carbapenemele au profile de efecte adverse în general sigure. Cele mai frecvent raportate efecte adverse includ iritație locală la locul de injectare, diaree, erupții cutanate, greață, vărsături și prurit.

Există o controversă clinică în jurul efectului advers remarcat al convulsiilor din această clasă. Într-o supraveghere postcomercializare, incidența crizelor de imipenem/cilastatină a fost de 1,5% până la 2%. Pacienții care au dezvoltat acest efect advers au avut funcție renală deficitară, boală sau infecție cunoscută a SNC, antecedente de convulsii sau accident vascular cerebral, precum și administrarea de 1 gm IV la fiecare șase ore. De atunci, acest efect advers a fost reevaluat și o strategie de dozare complexă a fost inclusă în prospectul pentru imipenem/cilastatin.

Medicii de clinică trebuie să evalueze tipul sau severitatea infecției pacienților și să stabilească dacă organismul este complet sau moderat sensibil pentru a determina doza zilnică totală a pacienților. Următorul pas este evaluarea greutății corporale a pacienților și a clearance-ului creatininei pentru a determina doza adecvată și frecvența de administrare. Ajustarea renală pentru meropenem, ertapenem și doripenem este simplă. Incidența raportată a convulsiilor este listată ca fiind mai mică de 1% pentru fiecare carbapenem.

Toate carbapenemele sunt la fel? În mod clar, fiecare agent are propriile caracteristici distincte. Clasa carbapenemelor oferă cea mai largă acoperire de spectru dintre toate antiinfecțioasele comercializate. Agenții sunt bacteriocizi și au stabilitate față de diverse beta-lactamaze, în special față de AmpC și EBSL.

Aceste caracteristici extinse in vitro și in vivo determină ca acești agenți să fie utilizați ca medicament de bază pentru pacienții cu boli moderate sau severe sau atunci când se suspectează o infecție polimicrobiană. Cunoașterea nișei fiecărui agent le permite clinicienilor să aleagă cel mai bun agent care să se potrivească nevoilor pacienților lor. Este important ca medicii să înțeleagă capacitatea agenților de a trata bolile infecțioase, dar este, de asemenea, esențial să nu uităm să conservăm acești agenți. Se efectuează cercetări minime asupra agenților gram negativi; prin urmare, rezervarea acestei clase pentru utilitatea cunoscută va fi crucială pentru tratarea organismelor multirezistente la medicamente în prezent și în viitor.

Pentru mai multe informații:

• Kimberly Boeser, PharmD, este farmacolog clinic de boli infecțioase la University of Minnesota Medical Center, Fairview din Minneapolis, unde coordonează programul de administrare antimicrobiană.
• Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Activitatea comparativă a doripenemului și a altor trei carbapeneme testate împotriva bacililor gram negativi cu diverse mecanisme de rezistență la beta-lactamază. Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52:71-74.
• Ge Y, Wikler MA, Sahm DF, et al. In vitro antimicrobial activity of doripenem, a new carbapenem. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48(4):1384-1396
• Zhanel GG, Wiebe R, Dilay L, et al. Comparative Review of the Carbapenems. Drugs. 2007;67(7):1027-1052.

.