În studiile clinice, o pierdere în greutate de aproximativ 5-10% poate duce la o reducere a riscului de T2D și de boli cardiovasculare. Medicamentele antiobezitate cresc probabilitatea de a obține o pierdere în greutate semnificativă din punct de vedere clinic (≥ 5%) atunci când sunt utilizate ca adjuvant la intervenția asupra stilului de viață. Intervenția farmacologică ca adjuvant la dietă și exerciții fizice este indicată pentru persoanele cu un IMC ≥ 30 sau ≥ 27 kg/m2 cu cel puțin o comorbiditate legată de obezitate.
Tratamentele disponibile, aprobate în prezent de FDA, EMA și în Brazilia, și rezultatele studiilor clinice sunt descrise mai jos și rezumate în tabelul 1.
Orlistat
Orlistat, sau tetrahidrolipstatina, este un inhibitor selectiv al lipazei pancreatice și gastrice, aprobat ca medicament antiobezitate . Se prescrie pe cale orală în doze terapeutice de 120 mg de trei ori pe zi (tid), la mese, administrat împreună cu o dietă bine echilibrată. Activitatea sa este dependentă de doză, cu o inhibiție de aproximativ 30% a absorbției grăsimilor alimentare, iar principala cale de eliminare este excreția fecală . Orlistat este aprobat în SUA, Europa și în alte țări, cum ar fi Brazilia.
Datele din studiile clinice publicate cu orlistat pentru tratamentul obezității includ un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu durata de 4 ani, efectuat la 3305 persoane suedeze cu obezitate (studiul XENDOS), în care orlistat a redus greutatea cu 2,7 kg în medie. Într-un alt studiu , un studiu prospectiv, de 24 de săptămâni, randomizat, cu un singur orb, între orlistat (120 mg de trei ori pe zi) și placebo la 80 de persoane adulte cu obezitate, orlistat a demonstrat o reducere a greutății (4,65 kg față de 2,5 kg la placebo), a IMC (1,91 kg/m2 față de 0,64 kg/m2), a circumferinței taliei (4,84 cm față de 2,00 cm), a nivelului de colesterol și LDL, comparativ cu placebo. De asemenea, într-o meta-analiză a 11 studii controlate cu placebo de 1 an la 6021 de persoane cu supraponderabilitate sau persoane cu obezitate, orlistat a redus greutatea cu 2,9%, iar numărul de pacienți cu 5% și 10% de succes în scăderea în greutate a fost cu 21% și 12% mai mare cu orlistat decât cu placebo. În această meta-analiză, orlistat a redus, de asemenea, tensiunea arterială, colesterolul LDL și glucoza la post la pacienții cu diabet . Eficacitatea orlistatului a fost demonstrată la diverse grupuri de persoane cu obezitate, inclusiv la adolescenți, adulți cu sindrom metabolic, prediabetici, diabetici de tip 2 .
Efectele adverse majore cu orlistat raportate în toate studiile sunt cele gastrointestinale. Scaunele moi, scaunele uleioase/spotting, durerile abdominale și urgența fecală au fost observate la 15-30% dintre pacienții tratați cu orlistat și la 2-7% la placebo . Orlistat nu a produs niciun impact negativ asupra Hb, numărului total de leucocite (TLC), creatininei serice, SGPT și SGOT . Orlistat s-a dovedit a fi un medicament anti-obezitate bine tolerat, care trebuie utilizat în plus față de modificările dietei și ale stilului de viață (tabelul 1).
Liraglutidă
Liraglutidă este un agonist al receptorilor analogi ai glucagonului uman cu acțiune prelungită (glucagon like peptide-1 (GLP-1)) aprobat pentru controlul cronic al greutății la pacienții cu un IMC ≥ 27 kg/m2 și o afecțiune comorbidă legată de greutate . S-a demonstrat că liraglutida stimulează direct neuronii pro-opiomelanocortinei (POMC) și inhibă neuronii neuropeptidei-Y și ai peptidei legate de agouti din nucleul arcuat, ceea ce duce la suprimarea apetitului . Aceste acțiuni pot fi însoțite, de asemenea, de efecte asupra altor zone ale creierului, cum ar fi sistemul mezolimbic, ceea ce duce la diminuarea semnalelor de recompensă induse de alimente. Liraglutida modifică activitatea cerebrală legată de indicii alimentare foarte dezirabile .
Liraglutida se administrează subcutanat sub formă de soluție izotonică cu vârf de absorbție la 11 h după injectare și biodisponibilitate absolută de 55%. Scăderea în greutate cu liraglutidă este dependentă de doză până la 3,0 mg o dată pe zi (od) și este mediată de acțiunea hipotalamică la nivelul neuronilor implicați în echilibrul energetic și de reducerea apetitului și a aportului energetic mai degrabă decât de creșterea cheltuielilor energetice . Liraglutida 3,0 mg a primit aprobarea de reglementare pentru controlul greutății la adulți în SUA, Europa și în alte țări, cum ar fi Brazilia.
În cadrul studiului SCALE Obesity and Pre diabetes, un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 56 de săptămâni, efectuat la 3731 de persoane cu supraponderabilitate sau obezitate fără diabet de tip 2, pacienții tratați cu liraglutidă au pierdut în medie 8,4 ± 7,3 kg de greutate corporală față de 2,8 ± 6,5 kg la placebo (o diferență de – 5,6 kg). În acest studiu, 63,2% dintre pacienții din grupul liraglutidă au pierdut cel puțin 5% din greutatea corporală și 33,1% au pierdut mai mult de 10% din greutatea corporală, cu semnificație statistică în comparație cu placebo (respectiv 27,1% și 10,6%). De asemenea, rezultatele privind tensiunea arterială au fost mai scăzute în grupul liraglutidă, în timp ce măsurile privind nivelul lipidelor la post, proteina C reactivă, inhibitorul-1 al activatorului de plasminogen și adiponectina au prezentat o îmbunătățire mai mare, de asemenea, în grupul liraglutidă, comparativ cu placebo. Liraglutida (3,0 mg) este considerată sigură și, ca adjuvant la dietă și exerciții fizice, s-a dovedit a reduce greutatea corporală într-o manieră semnificativă din punct de vedere clinic și a îmbunătăți controlul metabolic .
Studiul SCALE Maintenance , un studiu clinic de fază 3, randomizat, de 56 de săptămâni, a evaluat eficacitatea liraglutidei 3,0 mg/zi sau a placebo în menținerea pierderii în greutate obținută cu o dietă hipocalorică la persoanele cu supraponderalitate/obezitate cu comorbidități. Cei 422 de pacienți incluși au avut o pierdere medie în greutate de 6,0% în timpul perioadei de run-in. La săptămâna 56, modificarea greutății de la randomizare a arătat o pierdere în greutate medie suplimentară de 6,2% pentru liraglutidă (într-un total de 12,2% pierdere în greutate) și de 0,2% pentru placebo, cu o diferență semnificativă din punct de vedere statistic de 6,1% (4,6%-7,5%). Menținerea pierderii în greutate (≥ 5%) a fost mai evidentă la pacienții tratați cu liraglutidă decât la cei tratați cu placebo, atât în comparație cu perioada de run-in (81,4% față de 48,9% la placebo) sau la randomizare (50,5% față de 21,8%). La săptămâna 56, după randomizare, au fost observate scăderi semnificativ mai mari la pacienții cu liraglutidă pentru IMC, circumferința taliei, parametrii glicemici, proteina C reactivă de înaltă sensibilitate și tensiunea arterială sistolică.
O extensie a studiului SCALE Obesity and Pre-diabetes , a continuat pacientul ecranat pentru încă 2 ani la o evaluare de 3 ani, studiu controlat cu placebo la persoanele cu obezitate sau adulți prediabetici supraponderali cu comorbidități. A fost evaluat efectul liraglutidei 3,0 mg ca adjuvant la o dietă cu conținut caloric redus și la creșterea activității fizice în ceea ce privește întârzierea timpului până la debutul T2D, precum și pierderea în greutate și siguranța pe parcursul a 3 ani. Rezultatele pentru 2210 pacienți au arătat că liraglutida a indus o pierdere în greutate mai mare decât placebo (- 6,1% față de – 1,9%), cu o diferență de tratament estimată, semnificativă din punct de vedere statistic, de 4,3%. Aproximativ 25% dintre pacienții tratați cu liraglutidă și 10% dintre pacienții cu placebo au pierdut mai mult de 10% din greutatea corporală. S-au observat scăderi semnificativ mai mari la pacienții tratați cu liraglutidă în ceea ce privește IMC (- 2,4 vs – 0,7 kg/m2), circumferința taliei (- 6,9 vs – 3,4 cm), parametrii glicemici (hemoglobină glicată, glucoză la jeun, insulină la jeun) și tensiunea arterială sistolică (- 3.2 vs – 0,5 mmHg).
O analiză post hoc a 5 studii clinice randomizate, dublu-orb, a evaluat siguranța cardiovasculară a liraglutidei 3,0 mg la 5908 pacienți față de un grup de comparație (placebo sau orlistat). Rezultatul primar al acestei analize a fost prima apariție a decesului cardiovascular, a infarctului miocardic nonfatal sau a accidentului vascular cerebral nonfatal, iar evenimentele cardiovasculare au fost adjudecate prospectiv pentru trei dintre studii și retrospectiv pentru celelalte două. Rezultatele au arătat că 8 pacienți tratați cu liraglutidă 3,0 mg au avut evenimente cardiovasculare (1,54 evenimente/1000 persoane/an) și 10 pacienți din grupul de comparație (3,65 evenimente/1000 persoane/an). Raportul de risc a fost de 0,42 (IC 95% 0,17-1,08), liraglutida nefiind asociată cu o rată crescută de evenimente cardiovasculare în comparație cu comparatorii. În această analiză, liraglutida a fost asociată cu o reducere semnificativă a tensiunii arteriale medii sistolice și diastolice în comparație cu placebo, revenind la valorile inițiale la întreruperea tratamentului. Aceste rezultate nu sugerează niciun risc crescut al liraglutidei 3,0 mg asupra siguranței cardiovasculare și un posibil beneficiu la populațiile de persoane cu exces de greutate/obezitate.
În toate studiile de fază III SCALE (SCALE Obesity and Pre-diabetes 1 și 3 ani de evaluare, SCALE Maintenance, SCALE Sleep apnea, SCALE Diabetes), cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost greață, diaree și constipație de intensitate tranzitorie și ușoară/moderată, cu o incidență mai mare la pacienții tratați cu liraglutidă .
Aceste observații sunt în concordanță cu rezultatele studiului LEADER, un studiu amplu care a testat siguranța cardiovasculară a liraglutidei 1,8 mg în rândul populației cu risc ridicat de T2D, confirmând un profil metabolic mai bun și o reducere a mortalității cardiovasculare și a mortalității din toate cauzele (tabelul 1).
Clorhidrat de torcaserină
Clorhidrat de torcaserină este un agonist cu moleculă mică al receptorului 2C al serotoninei (5-HT2C) indicat pentru persoanele cu supraponderabilitate sau obezitate ca adjuvant la o dietă cu conținut caloric redus și activitate fizică crescută și cel puțin o comorbiditate legată de greutate (de exemplu, hipertensiune arterială, dislipidemie, diabet de tip 2) . Acționează selectiv la nivelul receptorilor 5-HT din hipotalamus prin stimularea centrilor de sațietate, activând calea anorexigenă POMC, pentru a reduce pofta de mâncare. Cu o selectivitate funcțională cu o afinitate de 15 ori mai mare pentru 5-HT2C decât pentru receptorii 5-HT2A și o selectivitate de 100 de ori mai mare pentru 5-HT2C decât pentru receptorii 5-HT2B, văzută ca un avantaj atât pentru eficacitatea, cât și pentru siguranța sa, deoarece efectele sale de suprimare a apetitului acționează evitând efectele cardiovasculare care sunt obișnuite la alte medicamente serotoninergice neselective pentru pierderea în greutate . Afinitatea de legare a Lorcaserinei este dependentă de doză la doza maximă de 20 mg/zi. Lorcaserina este aprobată în SUA și în alte țări, cum ar fi Brazilia (deși nu este comercializată în Brazilia).
Studiul BLOOM (Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), un studiu dublu orb, randomizat, controlat cu placebo la 3182 adulți cu obezitate sau supraponderali a evaluat pierderea în greutate la pacienții tratați cu lorcaserină HCl 10 mg de două ori pe zi (bid)sau placebo timp de 2 ani. După 1 an de tratament, pacienții tratați cu lorcaserin HCl au pierdut în medie 5,8 kg față de 2,2 kg la placebo, ceea ce corespunde la 47,5% dintre pacienții cu lorcaserin față de 20,3% dintre pacienții cu placebo cu o pierdere în greutate ≥ 5%, cu semnificație statistică. Aproximativ 22% dintre pacienții din grupul lorcaserin și 7% dintre pacienții din grupul placebo au obținut o pierdere în greutate ≥ 10%, cu semnificație statistică. Lorcaserina a fost în general bine tolerată .
Studiul BLOSSOM a fost un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo cu 4008 adulți cu supraponderabilitate sau obezitate cu factori de risc comorbili. Pacienții au fost tratați cu lorcaserin HCl 10 mg de două ori pe zi, cu lorcaserin HCl 10 mg o dată pe zi sau cu placebo, pe lângă consilierea privind dieta și exercițiile fizice, timp de 1 an. Pacienții tratați cu lorcaserin de două ori pe zi au avut o pierdere în greutate de 5,8 kg (47,2% cu o pierdere în greutate ≥ 5%), în timp ce pacienții tratați cu lorcaserin o dată pe zi au pierdut 4,7 kg (40,2% cu o pierdere în greutate ≥ 5%), iar pacienții tratați cu placebo au pierdut 2,9 kg (25% cu o pierdere în greutate ≥ 5%). Proporția de pacienți care au obținut o pierdere totală în greutate de 10% a fost de 22,6% la lorcaserină de două ori pe zi, 17,4% la lorcaserină o dată pe zi și 9,7% la placebo .
Studiul BLOOM-DM a fost o extindere a studiului BLOOM, dar la persoane cu obezitate și pacienți diabetici. Studiul a inclus 604 adulți cu obezitate cu diabet zaharat de tip 2 care au fost tratați cu metformină, o sulfoniluree sau ambele și au fost repartizați să primească lorcaserin HCl 10 mg de două ori pe zi, lorcaserin HCl 10 mg o dată pe zi sau placebo timp de 1 an. Pierderea în greutate înregistrată observată a fost de 5,9 kg la pacienții cu lorcaserină de două ori pe zi, de 5,6 kg la pacienții cu lorcaserină o dată pe zi și de 1,9 kg în grupul placebo. Evenimentele adverse raportate au fost similare cu cele din studiile anterioare (cefalee, greață, dureri de spate, infecții ale căilor respiratorii superioare, amețeli și oboseală, mai frecvente la pacienții cărora li s-a administrat lorcaserin), însă s-a observat hipoglicemie simptomatică, care a fost mai frecventă la pacienții tratați cu lorcaserin HCl (8,4% față de 6,3% la placebo). Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește valvulopatia între grupuri, atât în studiile BLOOM, cât și BLOSSOOM, totuși, în studiul BLOOM-DM a apărut o nouă valvulopatie semnificativă din punct de vedere statistic la 0,5% dintre pacienții cu placebo, la 2,5% dintre pacienții cu lorcaserină o dată pe zi și la 2,9% dintre pacienții cu lorcaserină de două ori pe zi .
Studiul CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients-thrombolysis in myocardial infarction 61) , un studiu multinațional randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost conceput pentru a evalua eficacitatea și siguranța cardiovasculară pe termen lung a lorcaserinei la pacienții cu supraponderalitate sau obezitate cu risc cardiovascular și metabolic ridicat. Douăsprezece mii de pacienți din 8 țări au fost randomizați pentru a primi lorcaserină 10 mg de două ori pe zi sau placebo timp de 5 ani. După 1 an de tratament, 38,7% dintre pacienții din grupul lorcaserin și 17,4% din grupul placebo au avut o pierdere în greutate ≥ 5% (p < 0,001). Evenimentele cardiovasculare majore, cum ar fi decesul cardiovascular, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral, într-o perioadă mediană de urmărire de 3,3 ani, au apărut la 2,0% pe an în grupul lorcaserin și la 2,1% pe an în grupul placebo. Evenimentele cardiovasculare majore extinse, cum ar fi insuficiența cardiacă sau spitalizarea pentru angină instabilă sau revascularizare, au avut loc în 4,1% pe an în cazul lorcaserinei și în 4,2% pe an în cazul grupului placebo. În ceea ce privește factorii de risc cardiac (tensiunea arterială, ritmul cardiac, controlul glicemiei și lipidele), pacienții tratați cu lorcaserin au avut valori ușor mai bune decât cei din grupul placebo. Evenimentele adverse au fost similare în cele două grupuri, însă pacienții din grupul lorcaserin au raportat mai multe hipoglicemii grave. Rezultatele generale ale acestui studiu au sugerat siguranța cardiovasculară la o populație mare cu risc ridicat de subiecți cu supraponderabilitate sau obezitate (tabelul 1).
Clorhidrat de naltrexonă/clorhidrat de bupropion
Pilula combinată naltrexonă-bupropion este o formulă cu eliberare prelungită a două medicamente cu acțiune centrală compusă din 8 mg de naltrexonă și 90 mg de bupropion. Mecanismul de acțiune al naltrexonei-bupropion este o combinație a celor două medicamente. Neuronii producători de pro-opiomelanocortina din hipotalamus eliberează hormonul de stimulare a α-melanocitului (MSH) și β-endorfina. α-MSH mediază efectul anorexigen al POMC, în timp ce β-endorfina este responsabilă de feedback-ul autoinhibitor, care inactivează efectul anorexigen. Bupropionul poate fi utilizat pentru a stimula neuronii POMC, în timp ce naltrexona poate fi utilizată pentru a bloca feedback-ul autoinhibitor care este asociat cu un declin în reducerea greutății.
Este aprobat în SUA și în Europa pentru managementul greutății pe termen lung la pacienții cu obezitate și comorbidități legate de obezitate, în plus față de restricțiile calorice și intervenția asupra stilului de viață. Doza zilnică totală recomandată este de 32 mg de naltrexonă și 360 mg de bupropion care trebuie inițiată cu un comprimat de 8 mg de naltrexonă/90 mg de bupropion pe zi, crescută pe parcursul a 3 săptămâni până la doza de întreținere de două comprimate de 8 mg/90 mg de două ori pe zi. Doza de 32 mg de naltrexonă este doza optimă . La începutul tratamentului sunt raportate frecvent grețuri, iar convulsiile, tensiunea arterială crescută sau infarctul miocardic sunt alte efecte secundare care au fost observate .
Cele patru studii de fază III au evaluat eficacitatea și siguranța combinației naltrexonă-bupropion versus placebo, timp de 56 de săptămâni. Studiul COR-I a randomizat 1742 de pacienți fie la naltrexonă (16 mg/zi) + bupropion (360 mg/zi) în formulă cu doză fixă (NB16), naltrexonă (32 mg/zi) + bupropion (360 mg/zi) în formulă cu doză fixă (NB32), fie la placebo. Pierderea medie în greutate a fost de 4,8% pentru grupul NB32 și de 3,7% pentru NB16. Pierderea în greutate ≥ 5% a fost de 48% pentru NB32, 39% pentru NB16 și 16% pentru placebo, cu o diferență semnificativă din punct de vedere statistic între NB16 și NB32. NB 16 și NB 32 au prezentat îmbunătățiri semnificative în ceea ce privește circumferința taliei, trigliceridele, proteina C-reactivă de înaltă sensibilitate (hsCRP) și nivelul colesterolului HDL față de placebo .
COR-II a evaluat 1496 de pacienți repartizați la NB32 (1001) sau placebo (496) timp de 56 de săptămâni, iar rezultatele au fost similare cu COR-I, cu o pierdere medie în greutate de 5,2% pentru NB32 și o pierdere în greutate ≥ 5% de 50,5% pentru NB32 și 17,1% pentru placebo. Cel mai frecvent eveniment advers în ambele studii COR a fost greața, care a apărut de 2-3 ori mai mult în grupul de tratament (5,3%-10,5%) în comparație cu placebo (29,2%-42,3%), fiind tranzitorie în primele săptămâni de tratament. Alte evenimente raportate au inclus cefalee, amețeli, insomnie și vărsături. Constipația, durerea abdominală superioară și migrena au fost raportate ca fiind severe și mai frecvente în grupul NB .
COR-BMOD a evaluat siguranța și eficacitatea la 793 de pacienți cu supraponderalitate sau obezitate cu hipertensiune arterială și/sau dislipidemie controlată cu sau fără modificarea stilului de viață pe parcursul a 56 de săptămâni. Datorită modificării stilului de viață, grupul placebo a pierdut în greutate mai mult decât s-a raportat în studiile anterioare, 41,6% dintre pacienții din grupul placebo obținând o pierdere în greutate ≥ 5%, comparativ cu 54,3% dintre pacienții NB32. Pacienții NB32 au prezentat îmbunătățiri semnificative ale valorilor hsCRP și ale glicemiei la post. Doi pacienți din grupul NB32 au raportat colecistită ca eveniment advers grav .
În studiul COR-Diabetes care a inclus 505 pacienți cu supraponderabilitate sau obezitate cu diabet zaharat de tip 2, grupul de tratament NB32 a avut o pierdere în greutate de 3,2%, 44,5% dintre pacienți având o pierdere în greutate ≥ 5%, comparativ cu 18,9% la placebo .
A existat un deces prin infarct miocardic acut la un pacient cu NB32 în COR-I, chiar dacă, în general, incidența evenimentelor cardiovasculare a fost scăzută, 0,2% la pacienții cu NB și 0,3% la pacienții cu placebo .
Un alt studiu de fază III (Studiul LIGHT ) randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, pentru a evalua apariția evenimentelor cardiovasculare adverse majore (MACE) la 8900 de pacienți cu supraponderabilitate sau obezitate cu risc crescut tratați cu un NB32 sau placebo. Analizele intermediare pentru acest studiu efectuate după 25% și 50% din evenimentele planificate, au arătat că raportul de risc pentru MACE nu a depășit 2,0 pentru NB32 în comparație cu placebo. Cu toate acestea, acest studiu a fost încheiat prematur și nu a fost posibil să se evalueze noninferioritatea NB față de placebo (tabelul 1).
Clorhidrat de fentermină/topiramat (PHEN/TPM)
Combinația de fentermină cu eliberare imediată cu topiramat cu eliberare prelungită într-un singur comprimat, este un stimulent analog al amfetaminei conceput pentru tratamentul pe termen scurt al obezității la adulții cu obezitate sau supraponderali, cu cel puțin o afecțiune legată de obezitate, și în plus față de o dietă hipocalorică și o activitate fizică crescută. PHEN/TPM acționează prin intermediul celor două mecanisme de acțiune ale componentelor sale. Fentermina antagonizează receptorii alfa-adrenergici, precum norepinefrina care, ca răspuns, sunt eliberați în hipotalamus, ceea ce determină o creștere a concentrației de leptină în sânge și suprimarea apetitului. Topiramatul crește activitatea neurotransmițătorului acid gama-aminobutiric (GABA), pentru a modula canalele ionice cu voltaj și pentru a inhiba anhidraza carbonică sau receptorii glutamatului excitator AMPA/kainit . Fentermina/topiramatul se administrează o dată pe zi în doze care variază de la doze mici (3,75/23 mg), intermediare (7,5/46 mg) sau mari (15/92 mg). FEN/TPM prezintă un potențial risc teratogen, precum și risc cardiovascular cu creșterea frecvenței cardiace . Fentermina/topiramatul în doza maximă este una dintre cele mai eficiente farmacoterapii pentru tratamentul obezității pe piața americană, dar nu este disponibilă pentru prescriere pe piața europeană sau braziliană.
Au fost publicate un studiu de fază II și două studii de fază III cu rezultate de eficacitate pentru combinația fentermina/topiramat. Studiul EQUATE , un studiu de fază II a evaluat 776 de pacienți randomizați la fentermina în monoterapie (7,5 și 15 mg), topiramat în monoterapie (46 și 92 mg), PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 sau placebo timp de 28 de săptămâni. Pacienții aflați sub combinația PHEN/TPM atât 15/92, cât și 7,5/46 au prezentat o proporție mai mare de pierdere în greutate la finalul studiului: 9,2% în PHEN/TPM 15/92, 8,5% în PHEN/TPM 7,5/46, 6,4% în cazul topiramatului 92 mg, 6,1% în cazul fentermina 15 mg și 1,7% în cazul placebo.
Studiul CONQUER, un studiu de fază 3 randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a inclus 2 487 de pacienți adulți cu supraponderabilitate – sau obezitate pentru a evalua efectul PHEN/TPM 7,5/46, PHEN/TPM 15/92 sau placebo asupra greutății și a comorbidităților asociate pe parcursul a 56 de săptămâni. Rezultatele au favorizat PHEN/TPM cu o pierdere în greutate de 8,1 kg pentru PHEN/TPM ER 7,5/46 și de 10,2 kg pentru PHEN/TPM ER 15/92 mg, comparativ cu 1,4 kg pentru placebo, cu semnificație statistică. În general, 62% dintre pacienții tratați cu PHEN/TPM ER 7,5/46 și 70% în PHEN/TPM ER 15/92 au atins obiectivul de pierdere în greutate ≥ 5% față de 21% dintre pacienții tratați cu placebo . Majoritatea markerilor de risc cardiovascular, cum ar fi circumferința taliei, tensiunea arterială și lipidele, au prezentat o îmbunătățire globală semnificativă. Reacțiile adverse raportate în mod obișnuit au fost uscăciunea gurii, parestezii, gripă, infecții ale căilor respiratorii superioare, modificări ale gustului și insomnie .
Studiul EQUIP a fost un studiu dublu-orb, cu grupuri paralele la 1267 de pacienți adulți cu obezitate, repartizați fie la PHEN/TPM ER 3,75/23 mg, PHEN/TPM ER 15/92 mg, fie la placebo timp de 56 de săptămâni. Toate grupurile de tratament au înregistrat o pierdere în greutate semnificativă din punct de vedere statistic la sfârșitul celor 56 de săptămâni, respectiv 10,9% pentru PHEN/TPM ER 15/92 mg, 5,1% pentru PHEN/TPM ER 3,75/23-mg și 1,6% pentru placebo. Pacienții tratați cu PHEN/TPM ER 15/92 mg au prezentat cele mai bune rezultate în ceea ce privește obținerea de îmbunătățiri ale complicațiilor legate de obezitate glicemia la jeun, tensiunea arterială, colesterolul și circumferința taliei.
Studiul AQCLAIM, și studiul AQCLAIM, un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, bazat pe evenimente, pentru a evalua morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară la pacienții cu boli cardiovasculare documentate. Acest studiu este în curs de desfășurare, criteriul principal de evaluare a eficacității fiind timpul până la prima apariție a unui eveniment de rezultat primar (infarct miocardic nonfatal, accident vascular cerebral nonfatal sau deces cardiovascular) (tabelul 1).
Sibutramină
Sibutramină este o β-fenetilamină sau un inhibitor selectiv al recaptării norepinefrinei și serotoninei care crește nivelul catecolaminelor endogene și acționează la nivel central pentru a crește sațietatea. A fost aprobată pentru controlul greutății la pacienții care nu reușesc să piardă în greutate doar prin dietă și activitate fizică. Sibutramina induce sațietate și o creștere a cheltuielilor energetice, cu toate acestea, crește, de asemenea, tensiunea arterială, frecvența pulsului sau ambele datorită efectelor sale simpatomimetice, prin urmare nu este indicată pentru pacienții cu antecedente de boli cardiovasculare . Medicamentul a fost aprobat pe piața din SUA în 1997 și în Europa în 2001, însă din cauza creșterii evenimentelor cardiovasculare în 2010 a fost retras de pe piață în mai multe țări și regiuni ale lumii, inclusiv în Uniunea Europeană și în Statele Unite. Cu toate acestea, medicamentul rămâne disponibil în Brazilia.
În trei studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate cu placebo, sibutramină a redus greutatea în medie cu 4,6% la 929 de persoane cu exces de greutate sau obezitate timp de 1 an. Între 28% și 40% dintre pacienți au atins obiectivul de scădere în greutate de 5% cu placebo și între 4% și 27% au atins obiectivul de 10%, favorizând sibutramină față de placebo .
Un studiu randomizat la 224 de adulți cu obezitate tratați cu sibutramină singură, sibutramină + modificare scurtă individualizată a stilului de viață, modificare de grup a stilului de viață singură sau sibutramină + modificare de grup a stilului de viață pe parcursul a 1 an a arătat că s-a pierdut mai multă greutate la sibutramină + modificare a stilului de viață (medie de 12.1 kg) în comparație cu sibutramină singură (5,0 kg) .
Efectele pe termen lung ale tratamentului cu sibutramină asupra ratelor evenimentelor cardiovasculare și a deceselor cardiovasculare în rândul adulților de + 55 de ani cu supraponderabilitate sau obezitate cu risc cardiovascular ridicat au fost determinate în cadrul studiului SCOUT . Acesta a fost un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, desfășurat între 2003 și 2009 în 16 țări din întreaga lume (Europa, America Centrală, America de Sud și Australia). Faptul de a avea antecedente de boală cardiovasculară (boală coronariană, accident vascular cerebral sau boală arterială periferică ocluzivă) și/sau diabet zaharat de tip 2 cu factor de risc cardiovascular (hipertensiune arterială, dislipidemie, fumat actual sau nefropatie diabetică) a fost necesar tuturor celor 10.744 de pacienți înrolați pentru a primi sibutramină sau placebo combinat cu un program de management al greutății (dietă și exerciții fizice). Durata medie a tratamentului a fost de 3,4 ani. După randomizare, pacienții cu sibutramină au prezentat o reducere medie a greutății de 1,7 kg la 12 luni, în timp ce pacienții din grupul placebo au avut o creștere medie a greutății de 0,7 kg. Pacienții tratați cu sibutramină au prezentat un risc mai mare de apariție a unui eveniment cu rezultat primar (11,4% față de 10,0% în grupul placebo, precum și riscul de infarct miocardic nonfatal (4,1% față de 3,2% în grupul placebo) și de accident vascular cerebral nonfatal (2,6% față de 1,9% în grupul placebo), dar nu și de deces cardiovascular sau de deces din orice cauză.
Efectele secundare cel mai frecvent asociate cu sibutramină includ insomnia, greața, uscăciunea gurii și constipația. De asemenea, sibutramină a fost asociată cu creșterea tensiunii arteriale și a frecvenței pulsului, precum și cu unele evenimente cardiovasculare, cum ar fi tahicardia, hipertensiunea arterială și aritmiile. Din acest motiv, acest medicament nu este recomandat la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată, boli cardiovasculare preexistente sau tahicardie, iar în cele din urmă a fost retras de pe piață în mai multe țări în 2010 (tabelul 1)
.